نویسنده: modir

داروي ونکومايسين چیست؟

ونکومايسين (Vancomycin)يک داروي باکتريوسيد مي باشد. در واقع تمام داروهاي موثر بر سنتز ديواره سلولي باکتريوسيد هستند. اين دارو گليکوپروتئين است.
مکانيسم اثر: به قسمتي از پپتيدوگليکان به نام -Dآالنين -Dآالنين متصل شده و مانع فعاليت آنزيم ترانس گليکوزيليشن مي شود و از طولاني شدن زنجيره پپتيدوگليکان جلوگيري مي کند و مانع سنتز ديواره سلولي مي شود. در واقع داروهاي موثر بر سنتز ديواره هرکدام به قسمت خاصي از ديواره متصل شده و مانع سنتز ديواره مي شوند. همچنين از Crosslinking هم جلوگيري مي کند.)توضيحات نويسنده: اين فرايند بطور مختصر به معناي اتصال يک زنجيره از يک پليمر به يک پليمر ديگر است.(

ونکومايسين داروي پرقدرتي مي باشد. اغلب در شرايطي که مقاومت به ساير داروها وجود دارد استفاده مي شود. از ساير داروهاي اين دسته ميتوان تيکوپالنين (Teicoplanin)و تالوانسين (Telavancin)را نام برد. طيف اثر اين دارو محدود است. فقط در موارد خاص مثل عفونت شديد شامل MRSA و PRSP و همچنين به عنوان داروي پشتيبان يا آلترناتيو در درمان کلستريديوم ديفيسيل استفاده مي شود.

وقتي از آنتي بيوتيک ها استفاده مي شود فلور طبيعي بدن از بين مي رود و کلستريديوم ديفيسيل رشد مي کند. درمان انتخابي براي سودو ممبرين کاليتيس))pseudu membrane colitis يا عفونت ناشي از آنتي بيوتيک مترونيدازول است. از ونکومايسين به عنوان داروي آلترناتيو استفاده مي شود. ونکومايسين هم به شکل تزريقي و هم خوراکي در درمان گرم مثبت ها استفاده مي شود. اگر به شکل خوراکي مصرف شود چون جذب گوارشي ندارد هدف درمان عفونت هاي گوارشي مي باشد.

اين دارو عارضه جانبي بااليي دارد. باعث تب ، لرز ، اتوتوکسي و نفروتوکسي مي شود پس با ساير داروهايي که باعث اتوتوکسي و نفروتوکسي مي شوند مثل فروزمايد و سفالوسپورين ها اگر بطور همزمان استفاده شود باعث تشديد مسموميت مي شود.

اين دارو با آزادسازي هيستامين باعث ايجاد سندروم Red-man مي شود. در افرادي که کارديو واسکوالر دارند اين آزادسازي هيستامين ميتواند خطرناک باشد.

داروي بعدي فسفومايسين (Fosfomycin)است که يک داروي آنتي متابوليت مي باشد. مکانيسم منحصر بفردي دارد که اينول پيروات ترانسفراز را مهار مي کند. اين آنزيم يکي از آنزيم هايي است که در سنتز -N استيل موارميک اسيد نقش دارد پس ساخت ديواره صورت نميگيرد و روي باکتري ها بخصوص گرم مثبت ها موثر است. مصرف اين دارو محدود است در عفونت هاي دستگاه ادراري استفاده مي شود. اين دارو اگر با بتاالکتام ها و کينولون ها بطور همزمان استفاده شود خاصيت سينرژيسم دارد.

داروي بعدي باسيتراسين (Bacitracin)است که يک پپتيد مي باشد. آخرين مرحله سنتز ديواره را مختل ميکند. به علت عوارض جانبي باال بخصوص نفروتوکسي بصورت سيستميک مصرف نمي شود و فقط بصورت موضعي مورد استفاده قرار ميگيرد.

داروي بعدي سيکلوسرين (Cycloserine)مي باشد. مثل داروهاي قبلي روي ديواره تاثير مي گذارد و آنتي متابوليت است. همانطور که قبال گفته شد ترکيبي وجود دارد به نام -Dآالنين -Dآالنين که در سنتز ديواره موثر است. براي سنتز اين ترکيب ابتدا بايد -Lآالنين به -Dآالنين تبديل شود و سپس -Dآالنين در ديواره قرار گيرد. داروي سيکلوسرين هردوتا مرحله را مهار مي کند و بنابراين از جاي گذاري -Dآالنين در ديواره جلوگيري مي کند. اين دارو نوروتوکسيک مي باشد که بطور معمول استفاده نمي شود و فقط در درمان سل به شکل داروي آلترناتيو مصرف مي شود. درمان اصلي سل ريفامپين و ايزونيازيد است.

داروي بعدي داپتومايسين((Doptomycinمي باشد که يک گليکوپپتيد است. از نظر طيف اثر مشابه ونکومايسين مي باشد. اگر باکتري اي وجود داشته باشد که به ونکومايسين مقاوم باشد از اين دارو استفاده مي شود.

خب بررسي داروهاي موثر بر ديواره همينجا تموم ميشه…

دسته بعدي داروها که بررسي مي کنيم داروهاي موثر بر سنتز پروتئين مي باشند. اين داروها برعکس داروهاي موثر بر ديواره که اغلب باکتريوسيد بودند ، اين داروها باکتريوستات مي باشند.

داروهاي موثر بر سنتز پروتئين به سه دسته تقسيم مي شوند:

1-داروهاي با طيف اثر گسترده مثل: کلرامفنيکل و تتراسيکلين

2-داروهاي با طيف اثر متوسط مثل: ماکروليدها شامل)اريترومايسين و آزيترومايسين( و ماکروليدها

3-داروهاي با طيف اثر کوتاه مثل: لينکوزآميد ، لينزوليد ، استرپتوگرامين

همونطور که ميدونيد ريبوزوم باکتري ها داراي دو زير واحد 30S و 50S است mRNA .به اين زيرواحدها متصل شده و به کمک tRNA و آمينواسيد متصل به آن سنتز پروتئين انجام مي شود و پروتئين ساخته شده از منفذ ريبوزوم به درون سيتوپالسم خارج مي شود. داروها يا روي زيرواحد 30S يا 50S تاثير مي گذارند. مثال تتراسيکلين روي زير واحد 30S و ماکروليدها و کلرامفنيکل روي زيرواحد 50S اثر مي گذراند.

خب حاال بريم سراغ مکانيسم اثر اين داروها:

تتراسيکلين و آمينوگليکوزيدها به زيرواحد 30S متصل مي شوند و از قرارگرفتن tRNA همراه با اسيدآمينه بر روي ريبوزوم جلوگيري ميکنند. کلرامفنيکل که روي زيرواحد 50S قرار مي گيرد ، هم باعث ايجاد ممانعت فضايي شده و هم از طريق غيرفعال کردن آنزيم پپتيديل ترانسفراز که باعث انتقال اسيد آمينه به زنجيره پپتيدي مي شود ، ترانس پپتيديشن را مهار مي کند. ماکروليدها و کليندامايسين نيز همانند کلرامفنيکل به زيرواحد 50S متصل شده و فرايند ترانس پپتيديشن را مهار مي کنند.

نکته: دو داروي تتراسيکلين و آمينوگليکوزيدها به زير واحد 30S و بقيه داروها به زيرواحد 50S متصل مي شوند.

داروي ديگر استرپتوگرامين مي باشد که علي رغم تاثير روي پروتئين سازي باکتريوسيد است. همونطور که گفته شد وقتي پروتئين ساخته مي شود بايد از منفذي در ريبوزوم خارج و وارد سيتوپالسم شود. استرپتوگرامين با يک مکانيسم منحصر بفرد اين کانال را تنگ ميکند و مانع خروج پروتئين مي شود. همچنين tRNA سنتتاز را مهار مي کند. با اين دو مکانيسم باعث از بين رفتن باکتري مي شود.

داروي بعدي لينزوليد است که باکتريوستاتيک بوده و به 50S متصل مي شود و فرايند آغازين که تشکيل کمپلکس سه گانه ي tRNA ، mRNAو ريبوزوم مي باشد را مهار مي کند و به اين ترتيب مانع سنتز پروتئين مي شود.

حال به بررسي تک تک اين داروها مي پردازيم:

اولين دارو کلرامفنيکل (Chloramphenicol)مي باشد. بررسي اين دارو را با يک سوال شروع مي کنيم.آيا اين دارو در حال حاضر مصرف مي شود يا خير؟…جواب منفي است! در واقع به دليل عوارض باال بخصوص سندروم گري مصرف اين دارو بسيار محدود شده است. کلرامفنيکل همانطور که گفته شد به زيرواحد 50S متصل مي شود. اين دارو به شکل خوراکي ، تزريقي و يا قطره چشمي استفاده مي شود. از مزيت هاي اين دارو طيف اثر گسترده ، توزيع بافتي فراوان و توانايي عبور از سد خوني-مغزي و سد جفتي مي باشد. اما اين دارو متابوليت کبدي دارد يعني بايد گلوکورونوزيده شود تا دفع گردد. اين کار توسط آنزيم گلوکورونوزيداز يا گلوکورونوزيد ترانسفراز انجام مي شود تا به شکل محلول تبديل شده و قابليت دفع داشته باشد. در نوزادان و افراد مسن چون آنزيم هاي کبدي بالغ نشده اند اين فرايند انجام نمي شود و دفع اين دارو با مشکل مواجه شده و باعث ايجاد سندروم گري مي شود.

اين دارو باکتريوستات بوده ولي براي سه ارگانيسم هموفيلوس آنفوالنزا ، نايسريا مننژيت و باکتريوئيدس مي تواند باکتريوسيد باشد.

مقاومت نسبت به اين دارو ممکن است اتفاق بيفتد به اين شکل که باکتري آنزيم استيل ترانسفراز را توليد مي کند که باعث غيرفعال شدن اين دارو مي شود.

موارد استفاده اين دارو: به علت سميتي که وجود دارد خيلي مورد استفاده قرار نمي گيرد اما در مواردي که مقاومت وجود دارد مي توانيم از اين دارو استفاده کنيم. در عفونت هاي شديد مثل گونه هاي سالمونال ، پنوموکوک ، مننگوک و ريکتزيا و همچنين بصورت قطره چشمي و بيني نيز اين دارو استفاده مي شود.

عوارض جانبي: -1مشکالت گوارشي مثل اغلب آنتي بيوتيک ها. دارو اين کار را از دو طريق انجام مي دهد. يکي بطور مستقيم باعث تحريک دستگاه گوارش مي شود و ديگري با از بين بردن فلور باعث سوپراينفکشن مي شود.

2-اختالل در بلوغ گلبول هاي قرمز که وابسته به دوز و برگشت پذير مي باشد.

3-آنمي آپالستيک: وابسته به دوز و غيرقابل برگشت است .

4-سندروم گري: بخصوص در بچه هاي نارس به علت بالغ نبودن آنزيم هاي کبدي. از عالئم اين سندروم مي توان به تهوع ، استفراغ و سيانوزه شدن اشاره کرد. علت سيانوزه شدن اختالل در زنجيره الکترون مي باشد.

نکته: به علت اينکه گاهي در نوزادان و بچه ها آنزيم متابوليزه کننده ي داروي خاصي وجود ندارد استفاده از آن دارو حتي با دوز کم ممنوع مي باشد. مثل کلرامفنيکل که باعث ايجاد سندروم گري در نوزادان مي شود.
خب بعد از کلرامفنيکل به گروه دارويي تتراسيکلين ها ميرسيم….

از اين گروه ميتوان داروهاي اکسي تتراسيکلين ، مينوسيکلين ، تيگ سيکلين و داکسي سيکلين را نام برد. اين گروه به دليل وجود 4 حلقه ي 6 ضلعي تتراسيکلين ناميده مي شوند.

مکانيسم اثر اين داروها تاثير روي 30S و ايجاد ممانعت فضايي مي باشد. داروهايي باکتريوستات مي باشند که هم روي باکتري هاي گرم منفي و هم گرم مثبت ها تاثير مي گذارند. همچين در درمان برخي پروتوزوآها و بي هوازي ها نيز موثر مي باشند. اما اين داروها انتخاب اول در درمان برخي باکتري ها مثل کالميديا ، مايکوپالسما پنومونيه ، اسپيروکت ، ريکتزيا و ويبريو مي باشند.

جذب اين داروها از دستگاه گوارش تحت تاثير يون هايي مثل Fe ، Mg ، Al و Caمي باشد. پس فراورده هاي اين يون ها مثل لبنيات و داروهايي مثل آلومينيوم ام.جي.اس و منيزيوم هيدروکسايد جذب اين دارو را تحت تاثير قرار مي دهند.

تتراسيکلين ها از سد جفت رد مي شوند و توزيع بافتي خوبي دارند. اين داروها از طريق کليه دفع مي شوند بجز داکسي سيکلين و تيگ سيکلين که از طريق مدفوع دفع مي شوند. اين داروها وارد دستگاه گوارش شده و دوباره جذب مي شوند پس بيشتر در بدن باقي مي مانند.

نکته: داروي داکسي سيکلين ، مينوسيکلين و تيگ سيکلين بيشترين نيمه عمر را دارند. نکته: داکسي سيکلين و تيگ سيکلين متابوليسم کبدي داشته و دفع کليوي ندارند. مقاومت نسبت به اين داروها با دو مکانيسم صورت ميگيرد:

-1پمپ افالکس که داروها را از باکتري خارج مي کند.

-2جايگاه نشستن دارو توسط باکتري تغيير مي کند.

و اما کاربرد باليني:…

-1درمان اصلي مايکوپالسما ، کالميديا ، ويبريو ، ريکتزيا ، اسپيروکت و بروسال

-2درمان آلترناتيو برونشيت ، پنوموني ، آکنه و سيفليس

موارد اختصاصي مصرف تتراسيکلين ها:

-1تتراسيکلين براي درمان هليکوباکترپيلوري

-2داکسي سيکلين براي درمان بيماري اليم که توسط بورليا ايجاد مي شود همچنين در درمان برخي پروتوزوآها)ماالريا( و همچنين در درمان آميب ها استفاده مي شود.

-3دميکلوسيلين در درمان تومور ترشح کننده ADH که SIADH نام دارد.

-4مينوسيکلين در درمان مننگوک.

نکته: داروي تيگ سيکلين جديدترين دارو مي باشد که مشتق از مينوسيکلين است و براي درمان MRSA و باکتري هايي که بتاالکتاماز توليد مي کنند استفاده مي شود.

عوارض جانبي: مشکالت گوارشي مثل تهوع و استفراغ ، سوپراينفکشن ، توانايي ورود به استخوان و دندان و کاهش رشد آنها ، هپاتوتوکسي و رنال توکسي که البته خيلي باعث مشکالت کليه نمي شوند مگر اينکه بطور همزمان با داروهايي مثل سفالوسپورين ها و سولفوناميدها مصرف شوند. اگر از داروهاي تتراسيکلين تاريخ گذشته استفاده شود ممکن است باعث ايجاد سندروم فانکوني شود که البته امروزه خيلي کم پيش مي آيد ، حساسيت به نور ، عفونت شنوايي که بيشتر توسط داکسي سيکلين و مينوسيکلين ايجاد مي شود.

نکته: تتراسيکلين ها در بچه هاي زير 8سال و خانوم هاي باردار منع مصرف دارد.

داروي بعدي که ميخوايم بررسي کنيم ماکروليدها مي باشند…

ماکروليدها ساختار شيميايي بزرگي دارند مثل آزيترومايسين ، اريترومايسين ، کالريترومايسين و…

اين داروها اغلب به صورت خوراکي مصرف مي شوند. جذب گوارشي بااليي دارند و داراي نفوذ خوبي در بافت هستند. آزيترومايسين به خوبي به درون فاگوسيت ها وارد مي شود پس در التهاب نقش مهمي دارد. از لحاظ دفع اريترومايسين از طريق صفرا ،کالريترومايسين از طريق کبد و آزيترومايسين از طريق کليه دفع مي شود.
و اما مکانيسم اثر…

مکانيسم اثر اين داروها تاثير روي زيرواحد 50S مي باشد. باکتريوستات بوده و بيشتر روي باکتري هاي گرم مثبت تاثير مي گذارند.

نکته: اين داروها بصورت آلترناتيو داروي پني سيلين استفاده مي شوند.

نکته: از بين اين داروها بيشترين طيف اثر را کالريترومايسين دارد.

اريترومايسين بصورت خوراکي و موضعي استفاده مي شود و روي گرم مثبت ها و برخي گرم منفي ها مثل کالميديا ، کمپيلوباکتر ، مايکوپالسما و لژيونال تاثير مي گذارد. ساير داروها مثل آزيترومايسين و کالريترومايسين نيز همين طيف اثر را دارند ولي اين داروها بيشتر روي کالميديا ، توکسوپالسما و مايکوباکتريوم آويوم کمپلکس تاثير مي گذارند. آزيترومايسين روي نايسريا گنوره به عنوان داروي آلترناتيو تاثير مي گذارد که داروي اصلي آن سفترياکسون مي باشد. همچنين به عنوان داروي آلترناتيو براي درمان سيفليس نيز استفاده مي شود که داروي اصلي آن پنيسيلين Gمي باشد. مقاومت نسبت به اين دارو با پمپ افالکس و توليد متيالز است که Binding site دارو را تغيير مي دهد. همچنين توليد استراز که داروها را متابوليته مي کند.

امکان وقوع مقاومت کلي در اين داروها وجود دارد مثال اگر يک باکتري نسبت به اريترومايسين مقاوم شود احتماال نسبت به آزيترومايسين نيز مقاوم مي شود.

موارد مصرف ماکروليدها:

داروي اريترومايسين براي مايکوپالسما پنوموني)پنوموني( ، لژيونال پنوموفيال)لژيونال( ، کمپيلوباکتر ژژوني)گاستروانتريت( ، کورينه باکتريوم)ديفتري( ، بورتودال پرتوسيس)سياه زخم( ، عفونت هاي ادراري و استاف ها استفاده مي شود.

موارد مصرف آزيترومايسين نيز همانند اريترومايسين مي باشد. اما بيشتر بر روي هموفيلوس آنفوالنزا ، بروسال و نايسريا تاثير دارد. معموال اين دارو به مدت 4 روز براي درمان پنوموني استفاده مي شود که دوز اول را بصورت دوبرابر يعني روز اول 2عدد و سپس روزي 1 عدد استفاده مي شود.

موارد مصرف کالريترومايسين نيز شبيه اريترومايسين مي باشد که بيشتر براي مايکوباکتريوم آويوم کمپلکس و عفونت دستگاه تنفسي استفاده مي شود. اين دارو در رژيم درمان هليکوباکتر نيز استفاده مي شود.

فيداکسومايسين داراي طيف اثر محدود مي باشد که بر روي گرم مثبت ها و بي هوازي تاثير مي گذارد. اين دارو بصورت خوراکي در درمان کلستريديوم ديفيسيل استفاده مي شود.

عوارض جانبي اين داروها:

اسهال ، استفراغ ، مشکالت گوارشي و درد شکم ، راش پوستي ، ائوزينوفيلي ، مشکالت کبدي و افزايش فاصله زماني بازه ي Q-T در قلب مي شود که آريتمي torsade نام دارد.

تداخالت دارويي:

اريترومايسين و کالريترومايسين داروهايي هستند که باعث مهار آنزيم هاي کبدي مي شوند که اگر با تئوفيلين ، ديگوکسين ، کاربامازپين و سيکلوسپورين مصرف شوند باعث افزايش غلظت پالسمايي اين داروها مي شود.

کتوليدها

کتوليدها از لحاظ ساختمان شيميايي و مکانيسم اثر مشابه ماکروليد ها هستند)مثل تليترومايسين( ،با اين تفاوت که تليترومايسين در مواقع مقاومت به اريترومايسين که يک ماکروليد مي باشد استفاده مي شود به عنوان مثال در درمان پنوموني هاي مقاوم به اريترومايسين از تليترومايسين استفاده مي شود.

عوارض جانبي

?.نارسايي کبد ?.طوالني کردن QT ?.مهار آنزيم سيتوکرم P450

نکته:در افرادي که از اختالالت قلبي عروقي رنج مي برند نبايد کتوليدها را تجويز کرد.

کليندامايسين

-به سه صورت خوراکي،تزريقي و پماد استفاده مي شود.

-ساختمان شيميايي مشابه ماکروليدها دارد.

-برُ روي باکتري هاي گرم مثبت)هوازي-بي هوازي( تاثير دارد.

-براي درمان باکتري هاي مقاوم به ساير داروها استفاده مي شود.

cross resistance- بين کليندامايسين و ماکروليد ها وجود دارد.

-در بافت ها رسوب خوبي دارد.

-داراي متابوليسم کبدي است.

-از طريق صفرا و ادرار دفع مي شود.

موارد مصرف

-براي عفونت هاي بي هوازي مانند آبسه هاي ريه

-گرم مثبت هاي مقاوم به ساير آنتي بوتيک ها مثلMRSA

-اندوکارديت

-درمان توکسوپالسما

عوارض جانبي

عوارض جانبي مشابه ماکروليد ها دارد که شامل موارد زير است:

?(مشکالت گوارشي ?(راش هاي پوستي ?(نوتروپني ?(نارسايي کبد ?(ايجاد غشاء کاذب در روده بزرگ Pseudo memberanous colitis

استرپتوگرامين ها

به صورت ترکيب دو داروي دالفوپريستين و کينوپريستين به کار مي رود.

مکانيسم اثر:از طريق مهار خروج پپتيد و همچنين جلوگيري از ساخت tRNAباعث از بين رفتن باکتري مي شود.)باکتريوسايد(

موارد مصرف

– باکتري هاي استرپ پنومونيه مقاوم به پنيسيلين))PRSP

-استاف اورئوس مقاوم به متي سيلين و ونکومايسين))VRSA ,MRSA

-انتروکوک فاسيوم

عوارض جانبي

?.درد ?.سندرم آرترالژي-ميالژي ?.مهار کننده قوي آنزيم سيتوکروم P450 است.

لينزوليد

-اين دارو طيف اثر گسترده اي دارد که به تازگي وارد بازار شده است.

از- نظر کالس بندي اٌکسازوليدينون است.

مکانيسم اثر:با اتصال به 50s و مهار کمپلکس سه گانه )tRNA-ribosome-mRNA( از سنتز

پروتئين و در نتيجه از رشد باکتري جلوگيري مي کند.)باکتريواستاتيک(

موارد مصرف:براي درمان MRSA،PRSP، انترو کوک هاي مقاوم به ونکومايسين)) VRE

ليستريا منوسايتوژن و کورينه باکتريوم استفاده مي شود.

نکته:خوشبختانه اين دارو با ساير آنتي بيوتيک هاي مهار کننده ي پروتئين cross-resistance ندارد.

نکته:در بيمارستان در مواقعي که ساير آنتي بيوتيک ها براي درمان عفونت هاي باکتري هاي گرم مثبت جواب ندهد از لينزوليد استفاده مي شود که در اصطالح به آن داروي رزرو مي گويند.

عوارض جانبي

?.ترومبوسايتوپني ?.نوتروپني ?.درصورت مصرف باSSRIها باعث سندرم سروتونين مي شود.

نکته:SSRI ها )مهار کننده هاي بازجذب سروتونين(دسته اي از دارو هاي ضد افسردگي هستند که در درمان افسردگي و برخي از انواع اختالالت اضطرابي کاربرد دارند.)مانند داروي فلووکسامين(

نکته:ترامادول داروي ديگري است که مي تواند در صورت مصرف با SSRI باعث سندرم سروتونين شود.

آمينوگليکوزيدها

-شامل داروهاي جنتامايسين،آميکاسين،کانامايسين،نئومايسين،استرپتومايسين و توبرامايسين مي باشد.

توجه:استرپتومايسين به صورت يک آنتي بيوتيک رايج استفاده نمي شود چون در درمان سل از آن استفاده ميکنند و ممکن است استفاده مداوم از اين دارو باعث ايجاد مقاومت نسبت به دارو شود.

-آمينوگليکوزيدها قندهاي آميني قطبي هستند ،به همين دليل اگر به صورت خوراکي مصرف شوند جذب سيستميک ندارند و به اين علت به صورت تزريقي مصرف مي شوند.

-اغلب به عنوان گزينه اول در درمان باکتري هاي گرم منفي استفاده مي شوند.

-اثر اين داروها وابسته به غلظت است))concentration-dependent يعني اگر شما جنتامايسين که يک داروي آمينوگليکوزيد است را با دوزmg ?/? هر ? ساعت تزريق کنيد اثر آن خيلي کمتر از هنگامي است که mg? را در ?? ساعت تزيق کنيد،به عبارتي هر چقدر غلظت پالسمايي اين دارو ها بيشتر باشد هم شدت اثر آن ها بيشتر است و هم عوارض جانبي کمتري خواهند داشت.

نکته: پنيسيلين ها time dependent هستند،يعني هر چقدر در مدت زمان بيشتري غلظت پالسمايي باال داشته باشند شدت اثر بيشتري خواهند داشت

-آمينوگليکوزيدها post antibiotic effect هستند.

توجه:به داروهايي post antibiotic effect گفته مي شود که بعد از پايين آمدن غلظت پالسمايي آن ها به داليلي مثل نفوذ به بافت ها اثر دارويي خود را حفظ کرده باشند.

-دفع دارو از طريق کليه ها صورت مي گيرد به همين علت بهتر است در بيماراني که از مشکالت کليوي وهمچنين سميت گوش رنج مي برند دوز دارو تعديل شود.

مکانيسم اثر:اين داروها با اتصال به قسمت 30s ريبوزوم سنتز پروتئين را مهار کرده و با انجام دادن اعمال زير در نهايت باعث مرگ باکتري مي شوند در نتيجه اين دارو ها باکتريوسايد هستند.

اين اعمال عبارت اند از:

?( از تشکيل کمپلکس آغازين جلوگيري مي کنند.

?( سبب مي شوند کد هاي روي mRNA اشتباه خوانده شود در نتيجه پپتيد ساخته شده پپتيد اشتباهي است.

?( از جابه جايي mRNA بر روي ريبوزوم جلوگيري مي کنند مقاومت نسبت به دارو: در سه حالت رخ مي دهد:

?(از طريق آنزيم هاي ترانسفرازکه مي توانند با اضافه کردن گروه هاي استيل،فسفريل و آدنيل به مولکول

مورد نظر آن را غير فعال کنند.

?( تغيير در جايگاه اتصال دارو

?( تغيير در کانال هاي نفوذ دارو به داخل باکتري

موارد مصرف دارو

-جنتامايسين،آميکاسين و توبرامايسن داروهايي هستند که به صورت سيستميک براي درمان باکتري هاي گرم منفي از قبيل انتروباکتر، پروتئوس، سودوموناس، کلبسيال، اکالي، سراشيا و پروويدنسيا استفاده ميشود.

-استرپتومايسين براي درمان سل، طاعون و توالرمي استفاده مي شود.

-نئومايسين و کانامايسين به صورت موضعي براي درمان عفونت هاي پوستي و به صورت خوراکي براي پيشگيري از عفونت قبل از جراحي استفاده مي شود.

-نتيل مايسين براي درمان عفونت هاي بسيار شديد استفاده مي شود.

عوارض جانبي

-جنتامايسين در دوز باال مي تواند باعث سميت کليه و گوش شود.

-جنتامايسين و توبرامايسين نبايد همراه با دارو هايي ازقبيل سفالوسپورين،ونکومايسين و آمفوتريسين که باعث سميت کليه مي شوند استفاده شوند.چون مي توانند اثر سميت اين دارو ها را تشديد کنند.

هم چنين جنتامايسين و توبرامايسين نبايد با دارو هاي لوپ ديورتيک)مدرهايي که اثر آن ها بر روي قوس هنله است( استفاده شود،چون احتمال سميت برگشت ناپذير گوش وجود دارد.

-داروهاي آمينوگليکوزيدي داروهاي بالک کننده عصب-عضله هم هستند پس اگر همراه با دارو هاي بالک کننده عصب-عضله)مثل سوکسينل کولين( استفاده شود مي تواند اثرات آن ها را تشديد کند. -اين دارو ها مي توانند باعث ايجاد واکنش هاي پوستي شوند.

-اين دارو ها در دوران بارداري ممنوعيت مصرف دارند چون مي توانند از جفت عبور کرده و باعث سميت کليه و گوش جنين شوند.

اسپکتينومايسين

-ساختمان شيميايي مشابه آمينوگليکوزيدها دارد.

-در افرادي که به داروهاي بتاالکتام حساسيت دارند از اين دارو به عنوان خط دوم درمان سوزاک )نايسريا گنوره( استفاده مي شود.

نيتروايميدازول

-مهم ترين دارو در اين دسته مترونيدازول است.

-مترونيدازول به صورت خوراکي، IV و رکتال استفاده مي شود.

-نفوذ بسيار خوبي در بافت ها از جمله مغذ دارد.

-متابوليسم آن در کبد صورت مي گيرد.

-اين دارو اثر بسيار خوبي در از بين بردن باکتري هاي بي هوازي دارد.

مکانيسم اثر:اين داروها داراي گروه نيترو هستند و زماني که وارد باکتري مي شوند اين گروه نيترو احيا شده و به DNA حمله کرده و باعث شکستن آن مي شود و به اين ترتيب باکتري از بين مي رود.به همين علت اين دارو ها باکتريوسايد هستند.

موارد مصرف

?(در درمان زخم معده ناشي از H-pylori

?(در درمان آميب ها و ژيارديا

?(انتخاب اول در درمان pseudo memberanous colitis ?( به صورت موضعي در درمان آکنه ?( به صورت رکتال در درمان واژيناليس

?(به خاطر نفوذ به CNS در آبسه هاي مغذي و مننژيت استفاده مي شود.

عوارض جانبي

ـ مشکالت گوارشي شامل تهوع، استفراغ، احساس طمع فلز در دهان، خشکي دهان، تيرگي ادرار)چون از ادرار دفع ميشود(

ـ نوروپاتي محيطي مثل مورمور شدن دست ها

ـ واکنش هاي شبيه به استفاده از ديسولفيرام

مکانيسم اثر:
نکته:ديسولفيرام به ترک الکل کمک مي کند چون باعث افزايش سطح استالدئيد ميشود و فرد با مصرف مقدار اندکي الکل احساس ناخوشايندي مانند: برافروختگي،سردرد،سرگيجه… ميکند.

سولفوناميدها و تري متو پريم

-اين دارو ها آنتي متابوليت هستند.

-از ترکيب اين دو دارو،دارويي به نام کوتريموکسازول به دست مي آيد.

-آنتي متابوليت ها در سنتز اسيدفوليک مداخله کرده و از اين طريق در سنتز DNA اثر گذاشته و مانع از رشد باکتري مي شوند،در نتيجه اين داروها باکتريواستاتيک هستند.

-اگر سولفوناميدها و تري متو پريم با هم استفاده شود مي تواند باکتريوسايد شود،چون دو مرحله متوالي از اسيد فوليک را بالک مي کند.

انواع داروهاي سولفوناميد عبارت اند از:

سولفامتاکسازول، سولفاديازين، سيلورسولفوديازين، سولفاستاميد، سولفاپيريدين، سولفيسوکزازول نکته: تري متو پريم از دسته دي آمينو پريميدين ها مي باشد.

سولفوناميدها چون شبيه به PABA هستند باعث مهار آنزيم دي هيدرو پتروات سنتاز

ميشوندو تري متو پريم باعث مهار آنزيم دي هيدرو ردوکتاز مي شود و از اين طريق اين دو دارو در نهايت از سنتز DNA جلوگيري مي کنند.

نکته:سولفوناميدها چون داروهاي اسيدي هستند مي توانند در ادرار اسيدي ايجاد رسوب و کريستال در مجاري ادراري کنند، پس بهتر است از چند سولفوناميد با دوز کمتر به صورت همزمان استفاده شود چون با مقدار کمتر احتمال رسوب کاهش مي يابد.

مقاومت در برابر دارو

?(افزايش توليد PABA توسط باکتري

?( کاهش حساسيت آنزيم هاي مورد نظر

?( از افزايش تجمع دارو در داخل باکتري جلوگيري مي کنند.

موارد مصرف: باکتري هاي گرم مثبت و گرم منفي، کالميديا، نوکارديا، توکسوپالسما

موارد مصرف باليني

?(عفونت هاي مجاري ادراري )sulfisoxazole-triple sulfa(

?( عفونت هاي چشمي))topical sulfacetamide

?( عفونت هاي پس از سوختگي )topical mafenide-silver sulfadiazine(

?(توکسوپالسموزيس))sulfadiazine+pyrimethamine

نکته: از داروي سولفاديازين براي درمان بيماري هاي التهابي مثل: IBD، روماتوئيد و کوليت استفاده مي شود.

موارد مصرف داروي کوتريموکسازول: عفونت ادراري، پنوموني، مننژيت، عفونت گوش مياني، سينوزيت، عفونت ليستريا، نوکارديا )Choice(، آئروموناس هيدروفيال، پنوموسايتوز پنومونيه))choice، MRSA، به عنوان داروي پشتيبان در درمان وبا، شيگال و تب تيفوئيد.

تداخالت دارويي:

?(به علت توانايي باال در اتصال به پروتئين هاي پالسما مي توانند با دارو هايي از قبيل: وارفارين، متوترکسات، NSAD و سولفونيل اوره آ بر سر اتصال به پروتئين ها رقابت کرده و سطح پالسمايي اين دارو ها را افزايش داده و باعث ايجاد مسموميت دارويي شوند.

?( با دارو هايي مثل سولفونيل اوره آ و تيازيدها حساسيت متقاطع دارند، يعني اگر کسي به تيازيدها حساس باشد به اين داروها هم حساس است.

موارد منع مصرف:

?(خانوم هاي باردار

?( بچه هاي کمتر از ? ماه

?( مادران شيرده

نکته: چون اين داروها توانايي بااليي در اتصال به پروتئين هاي پالسما دارند مي توانند باعث کندن بيلي روبين از پروتئين ها شوند وسطح آزاد بيلي روبين پالسما را باال ببرند که بيلي روبين مي تواند وارد مغز شده وباعث ايجاد عارضه اي به نام Kernicterus شود.

عوارض جانبي سولفوناميدها:

?(واکنش هاي آلرژيک، راش هاي پوستي، تب، پوسته پوسته شدن پوست، سندرم stevens-johnson

نکته: در سندرم stevens-johnson افراد ابتدا دچار خارش پوست مي شوند سپس پوست کهير ميزند و بعد دچار عفونت مي شود و ظاهري بسيار زشت ايجاد مي کند.عفونت هاي ناشي از اين سندرم مي تواند در موارد شديد باعث مرگ شود.

?( عوارض گوارشي شامل: تهوع، استفراغ و اسهال

?( نارسايي کبد) بيشتر در بيماران ايدزي(

(عوارض? خوني شامل: گرانولوسايتوپني، ترومبوسايتوپني، آنمي آپالستيک، هموليز حاد)خصوصاً در افرادي که دچار کمبود گلوکز? فسفات دهيدروژناز هستند(

?(nephrotoxicity

عوارض جانبي تري متو پريم:

در بدن عوارضي شبيه به کمبود اسيد فوليک ايجاد مي کند مانند: آنمي مگالوبالستيک، لکوپني و گرانولوسايتوپني

نکته: براي جلوگيري از عوارضي که نام برده شد بهتر است اين دارو همراه با folinicacid به صورت مکمل استفاده شود.

فلوروکينولون ها

اين داروها ابتدا به صورت کينولون ها بودند که با اضافه کردن فلئور به آن ها به اين شکل در آمدند.اضافه کردن فلور سه مزيت داشت:

?(قدرت نفوذ دارو را باال برد.

?( عوارض جانبي آن کاهش پيدا کرد.

?(طيف اثر آن ها نيز افزايش پيدا کرد.

انواع داروهاي فلوروکينولون بر اساس زمان ورود به بازار:

نسل اول: نورفلوکساسين

نسل دوم: سيپروفلوکساسين و اٌفلوکساسين

نسل سوم: لووفلوکساسين، جمي فلوکساسين و موکسيفلوکساسين

طيف اثر:

– نسل اول در درمان عفونت هاي ادراري وباکتري هاي گرم منفي استفاده مي شود.

– نسل دوم بر روي گرم منفي ها،گرم مثبت ها، گنوکوک، مايکوباکتريوم و پنومونيه هاي آتپيک اثر دارد.

– نسل سوم که طيف اثر گسترده تري دارد در درمان گرم منفي ها و بيشتر گرم مثبت ها و عفونت هاي دستگاه تنفسي به کار مي روند.

نکته: طيف اثر جمي فلوکساسين و موکسيفلوکساسين بسيار گسترده است و حتي بر روي باکتري هاي بي هوازي هم مي تواند تاثير گذار باشد.

مکانيسم اثر: اين دارو ها آنزيم هاي topoisomerase II مخصوصاً) در گرم منفي ها( و

topoisomerase IVمخصوصاً) در گرم مثبت ها( را مهار کرده و از تکثير DNA جلوگيري مي کنند و

باعث از بين رفتن باکتري مي شوند.)باکتريوسايد(

نکته: topoisomerase II همان DNA gyrase است.

نکته: DNA gyrase باعث باز شدن DNA از يکديگر مي شود و آنزيم topoisomerase IV باعث باز شدن DNA کروموزال در طي ميتوز مي شود.

عوارض جانبي

?(طمع بدي دارند.

?( ضعف عضالني

?( پارگي تاندون

?( آسيب به مفصل و غضروف

?(Phototoxicity

?( راش هاي پوستي

?( سندرم stevens-johnson

?( سردرد-سرگيجه

نکته: اين داروها به علت آسيب به مفاصل و غضروف نبايد در افراد زير ?? سال که در سن رشد هستند،استفاده شود. همچنين اين داروها در بارداري ممنوعيت مصرف دارند.

نکته: بهتر است از داروي موکسيفلوکساسين در افرادي که بيماري هاي قلبي و عروقي دارند استفاده نشود.

موارد مصرف: در عفونت هاي ادراري، عفونت هاي دستگاه گوارش، عفونت هاي گرم منفي، عفونت هاي تنفسي، عفونت هاي پوست و بافت نرم مثل سلوليت، عفونت استخوان و مفاصل، عفونت پروستات، سوزاک، منگوکوک، کالميديا، سل، و به صورت قطره در عفونت هاي گوش و چشم استفاده مي شود.
تداخالت دارويي: باعث مهار آنزيم هاي کبد مي شوند و بهتر است با داروهايي مثل وارفارين، کافئين و تئوفيلين استفاده نشوند.

تجويز آنتي بوتيک ها در دوران بارداري بايد با توجه به جدول زير صورت بگيرد.

? Penicillins ? B

? Cephalosporins ? B

? Metronidazole ? Controversial (B)

? Fluoroquinolones ? C

? Erythromycin, Azithromycin ? B

? Clarithromycin ? C

? Aminoglycosides ? C

? Tetracyclines ? D

 

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

فارماکولوژي دانشي در ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک

فارماکولوژي دانشي است که در ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک بحث مي کند.بطور کلي فارماکولوژي پزشکي در پيشگيري تشخيص و درمان بيماري ها به ما کمک مي کند.

:Toxicology سم شناسي دانشي است که درباره ي تاثير سموم بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.ميتوان گفت توکسيکولوژي شاخه اي از فارماکولوژي است که درباره ي تاثيرات سوء مواد شيميايي و داروها بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.

داروها ، حشره کش ها ، آفت کش ها ، سموم حيواني ، سموم گياهي ، سموم شيميايي و سموم راديواکتيو همه در حوزه ي سم شناسي قرار مي گيرند.

مهم:طبق تعريف پاراسلسوس)پدر علم سم شناسي(همه ي مواد در دنيا سم هستند و آنچه که فرق بين سم و دارو را مشخص مي کند دوز است.)آب هم ميتواند سم باشد!(

دارو:مولکول کوچکي است که وقتي وارد بدن بشود مي تواند باعث تغيير در عملکرد بدن به نفع بهبودي بيماري گردد. داروها مي توانند مواد ارگانيک ، نيمه ارگانيک ، معدني ، پروتئين ، ليپيد ، کربوهيدرات ، پپتيد و يا نوکلئيک اسيد باشند. بنابراين از نظر تيپ ، دارو مي تواند در حوزه ي مختلفي قرار بگيرد. ساير داروها از داروهاي بسيار کوچک در حد يک يون مثل ليتيوم تا پروتئين ها و آنزيم هايي به اندازه ي 50000Da مثل آنزيم ترومبوليتيک و استرپتوکيناز متغير است.

منابع داروها:داروها منابع مختلفي دارند که يا طبيعي ، نيمه سنتزي ، سنتزي و يا بيولوژيک هستند.

-1داروهاي طبيعي(:(Naturalاز منابع طبيعي بدست مي آيد مانند داروهاي گياهي)از جمله مورفين از گياه خشخاش ، آتروپين ، ديگوکسين ، هيوسين(، داروهاي حيواني)مانند انسولينو آنتي سرم ها؛انسولين تا چند وقت

پيش از خوک و گاو تهيه مي شد ولي بدليل ايجاد آلرژي امروزه به اين شکل تهيه نمي شود(،داروهاي معدني)مانند آهن ، کلسيم و روي(،ميکروارگانيسم ها)مانند پني سيلين(.
-9داروهاي نيمه سنتزي(:(semi syntheticاين داروها base طبيعي و Natural دارند که با يک تغيير اندک در ساختمانشان به داروهاي نيمه سنتزي تبديل مي شوند.مثال:آموکسي سيلين و آمپي سيلين که آنيونپي سيلين)پني سيلين هايي که يک گروه آنين به آنها اضافه کرده اند(هستند.

-3داروهاي سنتزي(:(syntheticباالي %29 از داروها در اين دسته قرار ميگيرند.مانند استامينوفن ، ديازپام و….

-4بيوتکنولوژي:برخي از داروهايي که از روش هايي مانند مهندسي ژنتيک و DNA نوترکيب تهيه مي شوند در اين رده قرار مي گيرند مثل داروهاي ضد سرطاني و ضد ويروسي و گروه دارويي واکسن ها.
کالس بندي داروها:معموال برسه اساس داروها را طبقه بندي مي کنند:

-1براساس تاثير دارو بر قسمتي از بدن)مثل داروهاي CNS depressant که بر CNS اثر مي گذارند،داروهاي Bronchodilator که بازکننده برونش هستند يا شل کننده هاي عضالت(

-9براساس کاربرد باليني)مثل داروهاي ضد فشارخون ، ضد ديابت ، ضد درد(

-3براساس ساختمان شيميايي دارو)مثل داروهاي کاتکول آميني ، نوراپي نفرين ، اپي نفرين ، دوپامين يا استروئيد ها مثل مورفين و يا ترامادول ، بنزوديازپين ها ساختمان شيميايي آن ها مانند ديازپام است و يا باربيتورات ها که مشتقات اسيد باربيتوريک هستند.(

نام گذاري داروها:داروها 3 نام دارند:

-1نام (genericعمومي( -9نام تجاري -3نام شيميايي

نام generic معموال يک الگوي خاص دارد؛مثال در مورد خانواده بنزوديازپين ها،همگي به “پام” ختم مي شوند مثل:ديازپام ، لورازپام يا در مورد داروهاي ?-blocker که براي تپش قلب و فشارخون کاربرد دارند همگي به”لول”ختم مي شوند مثل:پروپرانولول ، متوپرولول ، تيمولول يا گروه پني سيلين ها همگي به “سيلين” ختم مي شوند.

به نام تجاري برند نيز مي گويند. براي مثال داروي Indral به عنوان برند پروپرانولول شناخته مي شود.

داروها را از لحاظ چگونگي تهيه از داروخانه توسط افراد به دو دسته (OTCبدون نسخه( و Prescripyion )حتما نياز به نسخه پزشک دارد(تقسيم مي کنند. ليست داروهاي OTC را از سايت سازمان غذا و دارو ميتوان تهيه کرد).)FDA

کليات فارماکولوژي در دو بحث Pharmakokinetic و Pharmacodynamic گنجانده مي شود. فارماکوکينتيک به تاثير بدن برروي دارو مي پردازد. در واقع در فارماکوکينتيک به سرنوشت دارو در بدن)جذب ، توزيع ، متابوليسم ، دفع(پرداخته مي شود.برعکس فارماکوديناميک به تاثير دارو بر بدن مي پردازد. به اين ترتيب که مکانيسم اثر دارو چيست و به چه گيرنده هايي متصل مي شود و چه اثرات و side effect هايي دارد.

اگر بخواهيم کليات فارماکوکينتک و فارماکوديناميک را بررسي کنيم ، وقتي دارويي را مصرف مي کنيم بعد از فرآيند جذب )ورود دارو پس از تجويز به گردش خون سيستميک( که بستگي به نوع تجويز دارو دارد.)براي مثال اگر تجويز بصورت IV باشد مستقيما وارد خون شده و جذب باال))%199 دارد. اما گاهي اوقات که دارو را بصورت IM يا زيرجلدي تجويز کنيم ، يا حتي بصورت خوراکي جذب آن بصورت %199 نخواهد بود در جريان خون گردش مي کند و توزيع مي شود)فرآيند )Distribution

هنگام تجويز ، دارو يک ماده خنثي است که با توجه به ماهيت دارو در قسمت هاي مختلف بدن توزيع مي شود. براي مثال اگر داروي ايبوبروفن را براي رفع سردرد مصرف کنيم پس از سرريز ممکن است وارد قسمت هاي ديگر از جمله قلب ، کبد ، کليه و CNS شود به همين دليل بحث تجويز دوز استاندارد دارو بسيار مهم است. پس از فرآيند توزيع ، بحث متابوليسم دارو مي باشد که ارگان اصلي متابوليزه کننده در اين زمينه کبد مي باشد و بخش عمده اي از داروها در حالت کلي توسط کبد متابوليزه شده و از بين مي روند.در نهايت نيز دارو بايد از بدن دفع شود که به مجموع اين فرآيند فارماکوکينتيک گويند.

در فارماکوديناميک بحث مکانيسم اثر دارو و عوارض جانبي و تاثيرات دارو بررسي مي شود. براي مثال وقتي پروپرانولول را مصرف مي کنيم گيرنده هاي ?1 قلب را آنتاگونيزه کرده و باعث کاهش ضربان قلب و برادي کاردي مي شود. اما اگر در مورد مصرف پروپرانولول Over dose کنيم دچار ايست قلبي مي شويم.

اولين مرحله در شروع بحث فارماکوديناميک تعامل دارو با گيرنده است. فرآيند مقدار پاسخ Dose) )response در فارماکوديناميک مطرح مي شود. اين پديده بيان مي کند که در هرقدر Dose دارو بيشتر شود ، مقدار پاسخي که از دارو انتظار داريم نيز بيشتر خواهد شد.

همچنين مکانيسم سميت دارو در حوزه ي فارماکوديناميک مطرح مي شود.

تقريبا در مورد همه ي داروها اين مسئله وجود دارد که وقتي دارو وارد بدن مي شود ، بايستي روي گيرنده هاي خود اثر بگذارد ، گيرنده را فعال کند که به دنبال آن يک سري وقايع intra cellular اتفاق مي افتد که در نهايت مي توانيم اثر دارو را ببينيم. گيرنده يا رسپتورها معموال ملکول بزرگي مانند پروتئين ها يا حتي اسيدهاي نوکلئيک يا حتي آنزيم ها و يا فرآيندهاي فيزيولوژيک هستند ، بدين معنا که يک دارو يک فرآيند فيزولوژيک را Block يا Activate مي کند.مثال هايي از اين مورد گيرنده هاي نوروترانسميتر يا فرآيند مربوط به neurotransmitter reuptake transporters مي باشد.براي مثال نوروترانسميتري مثل نوراپي نفرين وقتي که آزاد مي شود ، بخشي از نوروترانسميتر به داخل عصب باز ميگردد. اين عمل را يک حامل مخصوص انجام مي دهد. گاهي اوقات داروها اين حامل را نيز مهار مي کنند. در برخي اوقات رسپتورها مي توانند يک کانال يوني باشند؛ براي مثال در مورد داروي ديازپام ، برروي گيرنده GABA ، يک گيرنده يوني مي باشد.

آگونيست:دارويي است که برروي گيرنده متصل مي شود و گيرنده را فعال مي کند.

آنتاگونيست:دارويي است که بر روي گيرنده متصل مي شود و از فعال شدن آن توسط آگونيست جلوگيري مي کند.

طبق تئوري جديد گفته مي شود که گيرنده ها به 9 شکل در بدن وجود دارند: فعال))Ra و غيرفعال).)Riدر بدن هميشه يک تعادل بين گيرنده هاي فعال و غيرفعال وجود دارد ، بنابراين بدون اينکه حتي دارو برروي يک گيرنده اثر کند و آن را فعال کند ، گاهي اوقات خود گيرنده ها يک حالت فعال دارند که به آن Constitutive activity يا فعاليت ذاتي گيرنده ها گويند.

گيرنده فعال که در حالت عادي خود فعاليت ذاتي دارد ، باعث برانگيختن يک سري واکنش هاي درون سلولي )signaling(مي شود اما در خصوص گيرنده هاي غيرفعال اين اتفاق نمي افتد و نمي تواند عوامل اجرايي و signaling را فعال کند.

بطور کلي آگونيست دارويي است که بيشتر به گيرنده فعال تمايل دارد و در صورت اتصال به آنها باعث فعال شدن effector هاي درون سلولي و در نهايت پاسخ و اثر دارو مي شود.

قاعدتا وقتي يک دارو تجويز مي شود ، به دو قسمت متصل مي شود ، يا به گيرنده هاي مخصوص خود))receptor site متصل مي شود که هدف اصلي ما نير هست. اما گاهي دارو به قسمت هايي متصل مي شود که در اصال نبايد اتصال يابد ولي اجتناب ناپذير است به اين قسمت ها inter binding site مي گوييم. براي مثال وقتي دارو وارد خون مي شود ، بخشي از آن به آلبومين اتصال مي يابد و يا حتي وقتي که دارو به بافت هاي ديگر منتقل مي شود ، به پروتئين هاي اين بافت ها اتصال مي يابد ولي اين قسمت از دارو مورد استفاده نمي باشد و بنابراين هميشه فرم آزاد دارو که به پروتئين ها متصل نيست مي تواند به قسمت هاي مختلف بدن متصل گشته و اثر خود را اعمال کند.

(Effectorعوامل اجرايي(: وقتي يک دارو)مثل نوراپي نفرين( برروي گيرنده اش متصل مي شود ، گيرنده را فعال مي کند و به دنبال آن عوامل اجرايي فعال مي شوند. عمل کننده ها))effectorدر واقع فرآيندهاي درون سلولي هستند که توسط دارو فعال مي شوند. براي مثال نوراپي نفرين بر روي گيرنده هاي ? خود برروي قلب اثر مي گذارد. گيرنده هاي ? از نوع گيرنده هاي متصل به پروتئينG مي باشند.

پروتئينG سه قسمت ?،?،? دارد. اگر نوراپي نفرين به اين گيرنده هاي خود متصل شود ، پروتئين G را فعال کرده و پروتئين G خود به يک آنزيم متصل گشته و آن آنزيم را فعال مي کند. در اين مثال آنزيم مورد نظر ما آدنيليل سيکالز مي باشد که ATP را به C.Amp باعث افزايش ضربان قلب مي شود.

بنابراين effector هاي ما آدنيليل يا فسفوليپازC ، يا تيروزين کيناز و يا کانال سديم پتاسيم مي باشد. وقتي که دارو وارد بدن مي شود ، با اثر بر روي گيرنده خودش ، آن را فعال کرده و بنابراين ما تاثير دارو را ميبينيم. اگر اين تعامل را بصورت يک نمودار نمايش دهيم ، در اين صورت ارتباط بين مقدار دارو و پاسخ را منحني مقدار- پاسخ مي گوييم. در اين منحني اگر محور x را مقدار دارو))Dose و محور y را effect قرار مي دهيم ، در اين صورت انتظار داريم هرقدر مقدار دوز بيشتر شود ، اثر نيز بيشتر شود. ولي از آنجا که در اين اثر در نهايت تمام مي شود ، پايان آن به صورت خط راست در مي آيد.

در اين نمودار نقطه اي داريم که حداکثر اثر را نشان مي دهد که به آن Emax مي گوييم. مثال داروي مورفين را به عنوان يک اپيوئيد)ضد درد( مصرف مي کنيم و حداکثر اثر خود را ايجاد مي کند. به همين دليل به مورفين يک آگونيست کامل مي گوييم.

همچنين در اين منحني اصطالحي به نام Ec50 داريم که مخفف effective concentration مي باشد. در واقع بيانگر دوزي از دارو مي باشد که بتواند Emax %09 را ايجاد کند. در واقع اين منحني يک منحني باليني نيست بلکه در شرايط آزمايشگاهي و از بافت هاي ايزوله بدست آمده است. مثال در يک بافت ايوزله دهليز ، يک بافت دهليز را جذا مي کنند و بعد دارو را تزريق کرده و تعداد ضربان قلب را اندازه گيري مي کنند. اما اگر همين منحني را بر روي انسان بررسي کنيم ، منحني به همين شکل اما با اختالفاتي اندک ديده ميشود. به اين منحني ، منحني مقدار- پاسخ کميتي مي گويند.

)Emax(Efficacy يا حداکثر کارايي ، با داروهايي که full agonist هستند به صورت %199 ايجاد مي شود يعني اگر يک دارويي بت.اند Emax را ايجاد کند به آن full agonist يا آگونيست کامل مي گوييم. بعضي از داروها هستند که نمي توانند حداکثر کارايي را ايجاد کنند که به آن داروها (Partial agonistآگونيست نسبي( مي گوييم. در واقع efficacy تحت تاثير عوامل مختلفي چون دارو ، گيرنده و سيستم Effector هست.

اگر ما تاثير يک دارو را در جمعيت به همان شيوه قبلي محاسبه کنيم تنها تفاوتي که دارد اين است که اصطالحات تغيير مي کند. براي نمونه Ec50 به Ed50 تبديل مي شود که بيان کننده ي دوزي است که باعث ايجاد 50% حداکثر اثر شود. فرق اين منحني با منحني قبلي اين است که وقتي که بخواهيم اين عدد را برروي انسان ببريم ، قاعدتا نميتوانيم 19 يا 99 بيمار را تست کنيم. چون تعداد مريض ها خيلي زياد مي شود وقتي که تعداد زياد مي شود و چون نمي توان همه را در يک منحني جاي داد ، از لگاريتم دوز استفاده مي کنند و شکل آن عوض مي شود. در اين حالت لگاريتم دوز را دو محور X و محور Y همان Effect بماند ، منحني Sشکل مي شود.

اگر يک منحني داشته باشيم که اتصال دارو به گيرنده را نشان دهد((binding ، اگر محور x را دوز دارو و محور y را درصد اتصال دارو به گيرنده درنظر بگيريم ، در اينجا نيز يک (Bmaxحداکثر اتصال(داريم که در آن %199گيرنده ها متصل شده اند. قاعدتا دوزي از دارو که بتواند به %09 از گيرنده ها متصل شود بايد عددي بشود که نصفي از Bmax باشد که ما به اين عدد Kd مي گوييم. Kd عمال بايد معادل Ec50 باشد ، ولي Kd هميشه بيشتر از Ec50 است ، يعني هميشه در بدن تعداد گيرنده وجود دارند که به صورت يدکي هستند و به دارو متصل نمي شوند. به اين گيرنده ها ، گيرنده هاي يدکي مي گوييم.)چون )Kd<Ec50 تئوري که وجود گيرنده هاي يدکي را توجيه مي کند ، بيان مي کند که هرقدر تعداد گيرنده ها بيشتر باشد ، احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر و بنابراين امکان اثر بيشتر خواهد بود. حال اگر همين منحني را ب جمعيت تعميم دهيم قاعدتا محور x دوز و محور y پاسخ ما خواهد بود منحني ما همان منحني S شکل خواهد بود با اين تفاوت که بجاي Ec50 ، Ed50 )يعني دوزي که باعث %09 حداکثر اثر بشود.( در فارماکولوژي دو اصطالح ديگر به نام هاي Td50 و Ld50 داريم. )toxic dose (Td50 به معناي دوزي است که باعث سميت در %09 افراد مي شود. )lethal dose(Ld50 به معناي ميانگين دوزي است که باعث %09 مرگ و مير در افراد شود.

Ld50 را از مطالعه برروي حيوانات بدست آورده و سپس به انسان تعميم مي دهند)مستقيم روي انسان اجرا نمي کنند.(

بطور کلي براي مقايسه داروها از اين شاخص ها)Ed50 و…(استفاده مي کنند.بدين صورت که اگر دو داروي A و B داشته باشيم و Ed50 داروي 40mg A و داروي 60mg B باشد در آن صورت داروي A قوي تر و بهتر خواهد بود چون با دوز کمتر توانسته که همان اثر را اجرا کند. بنابراين ما با Ed50 ميخواهيم به قدرت دارئ برسيم.

قدرت((potency دارو مقدار دارويي است که باعث ايجاد يک اثر مي شود.در واقع با استفاده از منحني مقدار – پاسخ ، مي توانيم قدرت دارو را بدست آوريم. دارويي که Ed50 پايين تري داشته باشد ، قدرت بيشتري دارد.

– با توجه به 4 داروي A B C D کدام يک قوي تر است؟

پاسخ:ما زماني که بخواهيم دو دارو را از لحاظ قدرت بسنجيم ، فقط به Ed50 نگاه ميکنيم. بنابراين در اين نمودار داروي A قوي تر است چون با دوز کمتري توانسته 50% ماکزيمم اثر بخشي را نسبت به خودش)Ed50 هر دارو را بايد نسبت به ماکزيمم اثر خود سنجيد(ايجاد کند.

هرقدر فاصله ي بين Ed50 و Td50 زيادتر باشد ، داروي مورد نظر ما Safe تر است. مثال در داروي ديگوکسين فاصله ي بين Ed50 و Td50 کم است و بنابراين اگر بيماري Over dose کند ممکن است بميرد!

(Therapeutic Indexشاخص درماني(:شاخص درماني بايد براي داروها مشخص شود تا بفهميم که داروي مورد نظر ما Safe هست يا نه. شاخص درماني عبارت است از نسبت Ld50 يا Td50 به Ed50 )هر قدر اين ضريب بيشتر باشد ، داروي ما ايمن تر است.(

بعضي از داروها ، خيلي Safe نيستند و زمان تجويز اين گونه داروها بايد دقت کنيم تا فرد دچار مسموميت دارويي نشود. براي مثال تئوفيلين که در درمان آسم استفاده مي شود ، مي تواند اثرات جانبي بسيار خطرناکي داشته باشد.

آگونيست و آنتاگونيست

آگونيست کامل : دارويي که هنگام اتصال به گيرنده قادر به فعال کردن کامل سيستم عمل کننده است.)رسيدن به )Full agonist( )E.max

آگونيست نسبي): )Partial دارويي که برخالف آگونيست کامل توانايي فعال کردن کامل سيستم را ندارد حتي اگر گيرنده ها به وضعيت اشباع برسند.)به E.max نمي رسد( دليل آن هم اتصال به هر دو شکل فعال و غيرفعال گيرنده است. )Ra-Da , Ri-Di(

*در حضور يک آگونيست کامل، آگونيست نسبي به عنوان مهارکننده عمل مي کند.

*در کتاب راجع به آگونيست نسبي نوشته است که تمايل آن به گيرنده Ra بيشتر از Ri است ولي استاد گفتهاند برابر است. همچنين در کتاب براي آگونيست خنثي گفته شده که تمايل آن به Ra و Ri برابر است و استاد به آن اشاره اي نکرده اند.

آگونيست معکوس): )inverse agonist دارويي که تمايل بيشتري به Ri نسبت به Raدارد. و از تبديل Ri به Ra جلوگيري مي کند. در واقع با اتصال به Ri و اشغال آن، تعداد Riها را کم کرده و تعادل Ra و Ri را جابجا نموده و از تبديل Ri به Ra جلوگيري ميکند.

مثال: GABA-A نوروترانسميتر مهاري در مغز است. در نتيجه تحريک گيرنده هاي GABA-A باعث رخوت و سُستي ميشود.

داروي ديازپام و در واقع خانواده بنزوديازپينها عملکرد آرامبخشي دارند و مکانيسم اثر آنها آگونيست کامل GABAA receptor است.

بتاکاربولينها آگونيست معکوس گيرندههاي GABA-A هستند و باعث تشنج و اضطرابزايي ميشوند. آنتاگونيست: دارويي که اثر آگونيست را معکوس)مهار( ميکند. انواع آنتاگونيست :

.1 فارماکولوژيک : آنتاگونيست روي همان گيرندهاي اثر ميگذارد که آگونيست اثر ميکند. مثال:
نوراپينفرين آگونيست و پروپرانولول آنتاگونيست گيرند B1 قلب است.
.9 فيزيولوژيک : آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم مختلف اثر يکديگر را خنثي ميکنند. مثال:
گلوکوکورتيکوييدها و انسولين
.3 شيميايي

)1آنتاگونيست فارماکولوژيک:

الف( آنتاگونيست رقابتي)برگشت پذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست ميتوان غلبه کرد.)اغلب داروها(

ب( آنتاگونيست غيررقابتي)برگشت ناپذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست نميتوان غلبه کرد. مثال: در فئوکروموسيتوما )تومور ترشحکنندة اپي نفرين غده آدرنال( ناچاريم از آنتاگونيست برگشتناپذير گيرندههاي آلفا به نام فنوکسيبنزامين استفاده کنيم.

*تفاوت آسپرين و ساير داروهاي ضدالتهاب استروييدي اين است که آسپرين به طور برگشتناپذير توليد ترومبوکسان A2 را مهار ميکند و به دليل همين اثربخشي خوب فقط از آسپرين براي رقيق کردن خون در افراد دچار سکتة قلبي استفاده ميشود.

*اگر آنتاگونيست برگشتناپذير را به همراه آگونيست کامل استفاده کنيم هرگز نميتوانيم به E.max برسيم و منحني ما شبيه partial agonist ميشود

)2آنتاگونيست فيزيولوژيک: آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم متفاوت اثر همديگر را خنثي ميکنند

مثال : -1 درمان برونکواسپاسم ناشي از هيستامين به وسيلة اپينفرين ؛ -9 گلوکوکورتيکوييدها)افزايش قند خون( و انسولين)کاهش قند خون( ؛ -3 در مسموميت با پروپرانولول از گلوکاگون استفاده ميکنيم.

)3 آنتاگونيست شيميايي:آنتاگونيست مستقيماً به آگونيست متصل ميشود و آن را غيرفعال ميکند.

مثال: -1 شالتورها: پادزهرهايي که براي درمان مسموميت با فلزات استفاده ميشوند)مثل ديمرکاپول براي مسموميت با سرب يا EDTها و کلسيم( ؛ -9 پراليدوکسيم پادزهر مسموميت با ارگانوفسفرهها.
مکانيسمهاي پيام رساني Signaling

زماني که دارو به گيرنده متصل ميشود سيستمهاي پيامرساني درون سلولي را فعال ميکند.

انواع سيستم : Receptor-effecter

)1 گيرنده درون سلول):)intracellular receptor که بايد داروي ما قابليت عبور از غشا را داشته باشد و حالليت در چربي اش باال باشد. مثال : استروييدها،هورمونهاي تيروييدي، کورتيکواستروييدها، هورمونهاي جنسي ) *بقيه گيرنده ها گيرنده Transmembrane دارند.

2 گيرندة تيروزين کيناز: زماني که فعال ميشود با خاصيت آنزيمي خود اثرات دارو را در سلول اعمال ميکند. مثال : گيرندة انسولين

)3 گيرندة شبه تيروزين کيناز: خودش خاصيت تيروزين کينازي ندارد، بلکه به يک سري سوبستراهاي ديگر متصل است که آنها خاصيت تيروزين کينازي دارند.مثال : مولکولهاي JAK-STAT، هورمون رشد، سيتوکينها

4 کانال يوني: مثال : -1 فعال شدن گيرندة GABAA توسط بنزوديازپين و ورود يون کلر به درون سلول

-5 فعال شدن گيرندة نيکوتيني در مغز توسط نيکوتين و ورود سديم به سلول گيرندة متصل به پروتين : ) GPCR( G پس از فعال شدن گيرنده، پروتيين G فعال شده و سپس به يک آنزيم متصل گشته و آنزيم اثرات دارو را در سلول ايجاد ميکند. مثال: اگر آنزيم از نوع آدنيالت سيکالز باشد توليد cAMPميکند و cAMPاثرات را ايجاد ميکند. )داروهاي مقلد سمپاتيک و پاراسمپاتيک(

تنظيم گيرنده ها))Receptor regulation :گيرندههايي که در بدن هستند توسط فرآيندهايي خاص از نظر تعداد ، موقعيت و حساسيت تنظيم ميشود. اين فرآيندها عبارتند از :

:Down regulation -1 در صورت مواجهه مداوم با آگونيست بعد از مدتي، جهت خودتنظيمي منفي با اثر دارو، بدن به طور خودکار تعداد گيرندهها را کم ميکند

:Up regulation -9 در صورت مهارشدن مداوم گيرندهها توسط آنتاگونيست بدن بعد از مدتي براي مقابله با اثر دارو تعداد گيرندهها را افزايش ميدهد.

تاکي فيالکسي: بعد از مدتي تجويز دارو، بيمار پاسخ الزم را به دارو نميدهد. در تاکيفيالکسي مکانيسمهاي تنظيم گيرندهها تاثيرگذارند.

چند نظريه براي نحوه تنظيم گيرندهها در سلول وجود دارد:

-1 مولکولهايي در درون سلول وجود دارند که بعد از استفاده از دارو به افکتورهاي درون سلولي متصل ميشوند و افکتورها را مهار ميکنند. مثال: مولکول B-arrestin در سلولهاي داراي گيرندههاي وابسته به G-pr به G-pr متصل ميشود و آن را مهار مي کند.

-9 در صورت استفاده از آگونيست، سلولها گيرنده و آگونيست را باهم به داخل خود مي برند. که يا گيرنده به سطح سلول برگردانده ميشود يا همراه آگونيست تجزيه ميشود.

-3 در زمان استفاده مرتب از يک آگونيست، سوبستراهاي ضروري درونسلولي کاهش مييابد.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

اثرات سيستم اتونوم بر ارگان هاي مختلف بدن

سيستم سمپاتيک را، سيستم ستيز و گريز))Fight & Flight گويند.اين سيستم در هنگام فعاليت، ورزش، فرار و … فعال مي باشد.با فعالسازي اين سيستم، از انتهاي اعصاب سمپاتيک نوراپي نفرين آزاد مي گردد.آزادسازي نوراپي نفرين باعث تاثير بر قسمت هاي مختلف بدن مي گردد.در هنگام فعاليت مي بايست اکسيژن بيشتري به بدن برسد در نتيجه برونش ها بايد باز شوند.بنابراين نوراپي نفرين با تاثير بر گيرنده هاي ?2 برونش ها،باعث باز شدن برونش ها مي شود.طبيعتا در هنگام ورزش نياز به فعاليت دستگاه گوارش نمي باشد.سيستم سمپاتيک باعث افزايش فعاليت CNS مي گردد) CNS (.)stimulator داروي مقلد سيستم سمپاتيک :)sympathomimetic drugs( دارويي که باعث فعاليت سيستم سمپاتيک شود(

تاثير اين سيستم بر قلب،افزايش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي باشد که براي مثال در نارسايي قلبي heart failure و يا در CCU يا ICU در افرادي که دچار شوک شده اند،استفاده مي گردد.

اين سيستم در کبد باعث گلوکوژنوليز مي شود.و در مثانه باعث اتساع مثانه مي گردد. اين سيستم باعث اتساع عروق عضالت اسکلتي مي شود که باعث خونرساني به اين قسمت مي شود.

سيستم پاراسمپاتيک را سيستم Rest & Digest مي نامند.در واقع اين سيستم زماني فعال مي باشد که فرد در حال استراحت مي باشد.که اين سيستم باعث افزايش حرکات و ترشحات دستگاه گوارش، کاهش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي شود که اين حالت باعث آرامش و کاهش مصرف انرژي مي شود.اين تاثير ناشي از اثر استيل کولين بر قسمت هاي مختلف بدن مي باشد.زيرا از انتهاي اعصاب پاراسمپاتيک،استيل کولين آزاد مي شود)اعصاب کولينرژيک(.اثر اين سيستم بر برونش ها بر خالف سيستم سمپاتيک، انقباض برونش Bronchoconstriction( يا )Bronchospasm مي باشد.پس براي بازکردن برونش ها از دارو هاي آنتاگونيست سيستم کولينرژيک استفاده مي شود.)براي مثال، داروي Ipratropium که يک اسپري استنشاقي مي باشد(همچنين اين سيستم باعث افزايش ترشحات از غدد اشکي مي شود و بلعکس دارويي که باعث برگشت اين سيستم ) ) reverse شود، باعث خشکي يا کاهش ترشحات مي شود.براي مثال برخي از دارو هايي که آنتاگونيست سيستم پاراسمپاتيک مي باشند و باعث خشکي دهان مي شوند و اين به خاطر تاثيري است که بر روي ترشحات دارد.اين سيستم باعث افزايش اسپاسم عضالت مثانه و خروج ادرار مي شود.

گيرنده اعصاب سمپاتيک در قلب از نوع ?1 مي باشد.گره ي سينوسي-دهليزي))SA در قلب تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 تشديد مي شود))accelerate و بنابراين باعث افزايش ضربان قلب مي شود.و از طرفي ديگر سيستم پاراسمپاتيک در قلب تحت تاثير گيرنده هاي M2 باعث کاهش اين ضربان مي شود. همچنين قدرت انقباضي )contractility( تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 افزايش مي يابد و توسط گيرنده هاي پاراسمپاتيک M2 کاهش پيدا مي کند.عمده ي گيرنده هاي ?1 بر روي عروق مي باشند که سيستم سمپاتيک با تاثير بر اين گيرنده باعث انقباض عروق )vasoconstriction( مي شود. عروق سطحي و احشايي تحت تاثير گيرنده ها دچار انقباض شده وباعث افزايش فشار خون مي شود.

بديهي است که عروق عضالت اسکلتي نيز بايد تحت تاثير گيرنده هاي ?2 قرار داشته باشند و تا يک حدي نيز باعث کاهش فشار خون مي شوند. سيستم پاراسمپاتيک به طور مستقيم روي اندوتليوم گيرنده ندارد و با آزاد کردن نيتريک اکسيد تاثير مي گذارد.نيتريک اکسيد براي اولين بار از اندوتليوم منشا گرفته شد به )Endothelium Derived Relaxing Factor(EDRF معروف است.بنابراين پاراسمپاتيک با آزادسازي EDRF باعث اتساع عروق مي شود.سيستم سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?2 باعث اتساع برونش ) مثال ) Salbutamol وسيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي M3 باعث انقباض برونش ها مي شود.بنابراين آنتاگونيست گيرنده هاي Atropine( M3 يا )Ipratropium براي درمان آسم استفاده مي گردد.بنابراين براي انقباض برونش ها بايد از آگونيست ?2 استفاده نمود.

فردي که دچار دل درد،دل پيچه و کرامپ دستگاه گوارش داشته باشد،از داروي آنتاگونيست پاراسمپاتيک )Anti-Adrenergic( مثل هيوسين استفاده مي شود.اگر سيستم پاراسمپاتيک خيلي تحريک شود در نهايت منجر به اسپاسم،دل درد و دل پيچه مي شود.

سيستم سمپاتيک با تاثير بر عضالت صاف Pilomotor پوست، باعث انقباض عضله ي راست کننده ي مو مي شود و به همين دليل شاهد راست شدن موها در هنگام ترس و استرس اتفاق مي افتد.غدد عرق تحت تاثيرسيستم سمپاتيک با آزادسازي استيل کولين )استثناي سيستم سمپاتيک در غدد عرق( و تاثير بر گيرنده هاي M باعث افزايش تعريق مي شود.اين سيستم بيشتر با تاثير بر گيرنده هاي ?2 در کبد، باعث گلوکونئوژنز و گليکوژنوليز مي شود. اين سيستم باتاثير بر گيرنده هاي ?3 باعث ليپوليزمي شود. سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?1 واقع در عضالت شعاعي )radial( چشم باعث باز شدن مردمک چشم مي شود و پاراسمپاتيک باتاثير بر عضالت circular باعث تنگ شدن مردمک مي شود.بنابراين براي معاينه ي شبکيه از داروهاي آنتاگونيست پاراسمپاتيک ) آنتي کولينرژيک ( استفاده مي کنيم ) قطره ي آتروپين (.سمپاتيک با اثر بر عضالت مژگاني )ciliary( باعث افزايش ترشح مايع زالليه مي شود.بنابراين مي توان از داروهاي آنتاگونيست گيرنده هاي ? مثل قطره ي تيمولول براي درمان گلوکوم استفاده نمود.

جايگاه اثر دارو هاي سيستم اتونوم:

1. تاثير بر گانگليون ها،مکان هايي که سيناپس وجود دارد.

2. تاثير بر پايانه هاي بعد از گانگليون )Postganglionic nerve terminals( .3عوامل اجرايي) )Effector cell receptors

4. فرايند ذخيره سازي، آزادسازي و اتمام عملکرد انتقال دهنده هاي عصبي) Transmitter )synthesis, storage, release, termination براي مثال سم بوتوليسم در سيستم کولينرژيک،باعث جلوگيري از آزاد شدن انتقال دهنده ي عصبي مي گردد و يا داروي Reserpine )استفاده در فشار خون( در سمپاتيک باعث جلوگيري از ورود دوپامين به داخل وزيکول مي گردد.

برخي از سموم با اثر بر کانال هاي مختلف، بدن راتحت تاثير قرار مي دهند.براي مثال داروي ليدوکايين با تاثير بر کانال هاي سديمي و بلوکه کردن آنها، باعث مهار انتقال عصبي )Impulse( و درد مي گردد.يا سم تتراتوکسين که از يک نوع ماهي بدست مي آيد، نيز باعث بلوکه کردن کانال هاي سديمي در آکسون اعصاب مي گردد که باعث فلج آن موجود مي شود.

برخي داروها بر سنتز انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال در سنتز استيل کولين، داروي Hemicholinium باعث جلوگيري از ورود کولين مي شود.) براي توليد استيل کولين، کولين وارد شده مي بايست به استيل کوآ متصل گردد.(

برخي ديگر بر ذخيره سازي انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال Reserpine باعث جلوگيري از ذخيره ي نوراپي نفرين مي گردد.

 

يکپارچگي عملکرد اتونوم):)Integration of Autonomic Functional

بدين معنا که اين سيستم از يک حدي بيشتر فعال و نيز خيلي مهار نگردد.به همين دليل اين سيستم تحت تاثير فيدبک منفي )negative feedback( مي باشد.اين فيدبک در دو سطح رخ مي دهد:

.1موضعي :)local level(

همانظور در جلسه ي پيش ذکر شد،سيستم سمپاتيک داراي مهارکننده براي خود مي باشد که همان گيرنده هاي ?2 مي باشد.اين گيرنده ها وقتي تحت تاثير نوراپي نفرين قرار مي گيرند از آزاد شدن بيش از حد نور اپي نفرين جلوگيري مي کنند.) فرآيند فيدبک منفي ( همچنين تحريک گيرنده هاي M در سيستم پاراسمپاتيک،باعث کاهش آزاد سازي نوراپي نفرين مي گردد.و يا حضور زياد آنژيوتانسين با اثر بر اعصاب باعث فيدبک مثبت و آزادسازي نوراپي نفرين مي شود.يکي از مشکالت در فشار خون، همين سيستم رنين-آنژيوتانسين مي باشد که در نهايت باعث افزايش فشار خون مي شود که نه تنها با اثر بر انقباض عروق باعث افزايش فشار خون شده بلکه با تاثير بر اعصاب آدرنرژيک باعث آزادسازي نوراپي نفرين شده و باعث بدتر شدن وضع ميشود،حتي اين سيستم با اثر بر قلب باعث remodeling آن مي شود.اگر اين گيرنده ها از نوع گيرنده هاي مشابه سيستم باشند،به آنها Autoreceptor مي گويند.براي مثال در سيستم سمپاتيک، گيرنده ي ?2 به عنوان Autoreceptor عمل مي کند.حال اگر گيرنده از نوعي ديگر باشد، به آن heteroreceptor مي گويند.

.2سيستميک : )System level( براي مثال فعال شدن بارورسپتورها و يا بخش juxta-glomerular در کليه در پاسخ به کاهش فشار خون )homeostatic reflexes(و يا سيستم سمپاتيک باعث افزايش تون وريد ها شده که باعث افزايش فشار خون مي شود وهمچنين باعث افزايش

مقاومت عروق مي شود.بديهي است که بعد از فعاليت بيش از حد سمپاتيک، سيستم پاراسمپاتيک باعث مي شود که اثر بيش از حد سمپاتيک را جبران کند.

دارودرماني:

اولين داروهايي که بر روي ANS تاثير مي گذارند،داروهاي موثر بر پاراسمپاتيک مي باشند که دو دسته مي باشند:

1. تقليد سيستم پاراسمپاتيک که به داروهاي کولينرژيک، Cholinomimetic و يا Parasympathomimetic معروف هستند و باعث تحريک اين سيستم مي شوند.
.2از طرف ديگر داروهاي مهار کننده پاراسمپاتيک به داروهاي آنتي کولينرژيک و يا Parasympatholytic معروف هستند.

دارو هاي کولينرژيک به صورت دو دسته ي دارو هاي مستقيم االثر و داراي اثر غير مستقيم مي باشند.داروهاي مستقيم االثر با اثر بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتين،تاثير مي گذارند که بر اين اساس نيز داروها به دو دسته ي موثر بر گيرنده هاي نيکوتيني و موسکاريني) M1 تا )M5 تقسيم مي شوند. داروهاي داراي اثر غير مستقيم )indirect(، داروهايي هستند که باعث مهار کولين استراز مي شوند که اين خود به نوعي باعث افزايش استيل کولين مي شود. به آگونيست هاي موسکاريني، Parasympathomimetic مي گويند. اين آگونيست ها به صورت non-selective اثر مي کنند و خيلي به صورت انتخابي يکي از گيرنده ها رو مهار نمي کنند و باعث اثر بر اکثر گيرنده ها مي شوند.آگونيست هاي گيرنده هاي نيکوتيني نيز با تاثير بر گيرنده هاي nn و nm خيلي به صورت انتخابي عمل نمي کنند.

داروهاي : Cholinomimetic

کليات اين دارو ها از ديدگاه فارماکولوژي به دو دسته تقسيم مي شوند:

1. از نظر ساختمان شيميايي: از اين نظر، اين مواد يا استر هاي کولين هستند و يا آلکالوئيد مي باشند.استرهاي کولين،همان استيل کولين،متاکولين،بتانکول وکارباکول هستند. آلکالوئيد ها مانند موسکارين که از قارچ موسکاريا بدست مي آيد.اينها دارو هايي هستند که به صورت مستقيم بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتيني تاثير مي گذارند.

نکته: خود استيل کولين خيلي به عنوان دارو استفاده نمي شود زيرا خيلي سريع تحت تاثيرآنزيم کولين استراز از بين مي رود و نيمه عمر پاييني دارد.هدف ايجاد دارويي است که مثل استيل کولين عمل کرده و نيمه عمر بااليي داشته باشد.مثل متاکولين،بتانکول و کارباکول وبراي آلکالوئيد ها هم مانند پيلوکارپين))Pilocarpine، موسکارين، نيکوتين و لوبلين).)Lobeline

استيل کولين هم بر گيرنده هاي نيکوتيني و هم بر گيرنده هاي موسکاريني تاثير مي گذارد.بتانکول بر روي گيرنده هاي موسکاريني ،کارباکول بر روي هردو گيرنده .و داروي وارنيکلين که براي ترک سيگار استفاده مي شود، بر گيرنده هاي نيکوتيني تاثير مي گذارد.

B, both M and N

M, muscarinic

N, nicotinic

داروهاي cholinomimetic در واقع داروهايي هستند که شبيه استيل کولين اثر مي کنند.براي مقايسه اين داروها با استيل کولين مي توان به 3 ديدگاه اشاره نمود:

.1تمايل آنزيم به اين مواد: هرچه تمايل آنزيم به اين مواد بيشتر باشد، اينها زودتر تجزيه شده و داراي نيمه عمر پايينتر مي باشند.بيشترين تمايل را استيل کولين دارا بوده و در نتيجه نيمه عمر آن از بقيه کمتر مي باشد.

.2فعاليت موسکاريني

.3فعاليت نيکوتيني

استيل کولين هم فعاليت موسکاريني و هم فعاليت نيکوتيني دارد.متاکولين بيشتر فعاليت موسکاريني و کمتر فعاليت نيکوتيني دارد.کارباکول هم بيشتر فعاليت موسکاريني و هم نيکوتيني دارد.

 

مکانيسم اثر اين داروها:

وقتي از داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک استفاده مي شود) مثل استر هاي کولين ( ، اين دارو ها بر روي گيرنده هاي خود که از G protein couple receptor مي باشند، اثر گذاشته و باعث فعاليت آنها مي شود.اين G protein اغلب از نوع Gq مي باشد که باعث فعال شدن فسفوليپاز C مي شود که اين فسفوليپاز باعث توليد IP3 و دي آسيل گليسرول )DAG( مي گردد که در نتيجه باعث ايجاد اثر مي گردد. DAG مي تواند باعث فسفريالسيون )و فعال شدن( يک سري آنزيم هاي ديگر به نام پروتئين کيناز C گردد که اين پروتئين کيناز باعث فسفريله کردن يکسري از سوبسترا هاي ديگر مي گردد.IP3 باعث افزايش کلسيم درون سلولي مي گردد و در نتيجه باعث انقباض مي گردد.)براي مثال افزايش حرکات دستگاه گوارش تحت تاثير پاراسمپاتيک، ناشي از انقباض عضالت آن توسط آزادسازي کلسيم بوسيله ي IP3 مي باشد.(گيرنده هاي M1، M3 و M5 از نوع Gq بوده و بنابراين منتهي اليه ماجرا DAG و IP3 ميباشد.ولي گيرنده هاي (M2علي الخصوص که در قلب موجود است( و M4 از نوع G (Gi )inhibitory مي باشد.بنابراين باعث کاهش cAMP برخالف سيستم سمپاتيک مي شود که H.R. را کاهش مي دهد.)هر دارويي که cAMP را باال ببرد، H.R. را افزايش مي دهد و بلعکس(

گيرنده هاي نيکوتيني nm( و) nn نوعي

کانال سديمي مي باشند که وقتي تحت تاثير دارو ها باز شود،،باعث عبور سديم ها مي شود که باعث تحريک اعصاب مي گردد.اين گيرنده nm که در neuromuscular junction موجود است و nn که در nerve حضور دارد که به آن )n ganglion( ng هم گويند.در هر صورت اگر گيرنده هاي نيکوتيني تحت تاثير دارو ها فعال شوند، باعث ايجاد پتانسيل پس سيناپسي تحريکي مي گردد) EPSP: )excitatory postsynaptic potential با بازگشايي کانال هاي سديمي تحت تاثير نيکوتين، و ورود سديم به سلول، پتانسل سلول افزايش پيدا کرده که باعث بازگشايي کانالهاي کلسيمي وابسته به ولتاژ شده و ورود کلسيم شده که در عضالت صاف باعث انقباض مي گردد و يا در غدد کلسيم به عنوان فاکتور اصلي در آزاد شدن مي باشد.

آنتاگونيست پاراسمپاتيک با اثر عضله دترسور مثانه باعث احتباس ادرار شده و در بي اختياري ادراري کاربرد دارد.

با تزريق کم يا متوسط دارو هاي مستقيم االثر به داخل رگ، شاهد تاکي کاردي مي باشيم. با تزريق اين داروها و تاثير بر گيرنده هاي M2 قلب يکباره برادي کاردي شديد رخ داده ولي سيستم سمپاتيک وارد عمل شده و برادي کاردي بوجود آمده را جبران مي کند.

وقتي از داروي آگونيست نيکوتين استفاده مي کنيم، چون در گانگليون هم سمپاتيک و هم پاراسمپاتيک وجود دارد، هردو تحت تاثير قرار مي گيرند و اثر نهايي بستگي به غالب بود سمپاتيک يا پاراسمپاتيک در گانگليون دارد.براي مثال قلب، دستگاه گوارش بيشتر تحت تاثير اعصاب پاراسمپاتيک قرار دارد.سيستم عروقي بيشتر تحت تاثير سمپاتيک مي باشد.بنابراين تاثير داروهاي مقلد نيکوتيني به اين بستگي دارد که کدام سيستم عصبي در عضو غالب است.پس اثر اين دارو بر دستگاه گوارش، افزايش حرکات آن و بر روي عروق، افزايش انقباض و در نتيجه افزايش فشار خون مي گردد.همچنين با تزريق اين مواد و اثر بر گيرنده هاي nm که در neuromuscular junction يا neuromuscular endplate وجود دارد باعث انقباض عضالت، فاسيکوالسيون و اسپاسم مي گردد.)اصطالح فاسيکوالسيون براي داروهاي مقلد نيکوتين استفاده مي گردد که اين دارو ها مي توانند باعث يک انقباض خفيف در عضالت شوند(

کاربرد باليني:

دارو هاي مستقيم االثر و آگونيست موسکاريني در گلوکوم)آب سياه(،سندرم شوگرن استفاده مي گردند.هر جا که تون سيستم پاراسمپاتيکي کم شود، مثال بعد از عمل جراحي، فرد دچار آتوني دستگاه گوارش مي شود)گاستروپارزي( که دچار يبوست مي شود و يا دچار آتوني مثانه مي گردد، از اين داروهاي آگونيست پاراسمپاتيک استفاده مي شود.

نيکوتين و وارنيکلين هم به صورت آدامس و هم به صورت چسب براي ترک سيگار، مورد استفاده قرار مي گيرد.

برخي دارو ها با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني )مانند سوکسينيل کولين که دو استيل کولين به هم چسبيده مي باشد(، به عنوان شل کننده ي عضالت استفاده ميشود.نکته اين مورد اين است که وقتي سوکسينيل کولين ترشح مي شود، سريع توسط کولين استراز از بين مي رود.واين به صورت مداوم گيرنده هاي نيکوتيني را تحريک مي کند)) continues exposure و در نهايت باعث خستگي سيناپسي شده که اين باعث شل شدن عضله مي شود.پس ابتدا شاه انقباض هاي کوچک )fasciculation( هستيم و سپس شلي عضله رخ خواهد داد.

داروهايي که به صورت غير مستقيم اثر مي کنند، داروهايي هستند که کولين استراز را مهار مي کنند که براي مثال در مياستني گراويس کاربرد دارد)مثل نئوستيگمين(.همچنين اين داروها به عنوان داروهاي پادزهر))Antidote شل کننده ي عضالت هستند)باعث انقباض مي شوند(.و نيز اين داروها در گلوکوم و افراد آلزايمري نيز استفاده دارد.

داروي متاکولين، خيلي کاربرد باليني ندارد و مي توان از آن براي تشخيص آسم استفاده نمود.زيرا متاکولين با اثر بر گيرنده موسکاريني، وضعيت فردي که آسم دارد را بدتر مي کندکه يکي از انديکاسيون هاي تشخيصي مي باشد.

داروي بتانکول براي آتوني دستگاه گوارش و مثانه استفاده مي شود.

داروي کارباکول به صورت قطره چشمي و براي گلوکوم استفاده مي شود.زيرا سيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر روي عضالت مژگاني باعث افزايش خروج مايع زالليه از چشم شود، بنابراين هر دارويي که بتواند گيرنده هاي موسکاريني چشم را تحريک کند در درمان گلوکوم مورد استفاده قرار مي گيرد.پيلوکارپين هم در درمان گلوکوم و هم در سندرم شوگرن استفاده مي گردد.

نکته: در بيماري مياستني گراويس، با کاهش تعداد گيرنده ها،سطح استيل کولين در محل افزايش مي يابد و در نتيجه احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر مي شود.

عوارض جانبي):)Side Effects

داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني مغز باعث CNS stimulation مي شوند و ممکن است باعث تشنج شود.همچنين باعث اسپاسم، ميوز، تطابق چشم، برونکواسپاسم، افزايش حرکات دستگاه گوارش بيش از حد ) اسهال (، تکرر ادرار، افزايش ترشحات غدد در گوارش و عرق و برونش شود و يکي از داروهاي داده شده در حين جراحي، براي اينکه فعاليت دستگاه تنفسي کاهش يابد، آنتاگونيست اين سيستم مي باشد.)براي مثال آتروپين(
باعث اتساع عروقي، برادي کاردي به صورت مقطعي که مي تواند منجر به تاکي کاردي شود)به صورت رفلکسي(.

تمامي اين موارد، مرتبط به گيرنده هاي موسکاريني مي شود.فاسيکوالسيون و فلجي نسبي نيز توسط گيرنده هاي nm نيکوتيني ايجاد مي گردد.

دارو ها بر اساس ساختمان شيميايي به سه دسته تقسيم مي شوند:يکي ساختمان ارگانوفسفره مي باشند،يعني استرهاي اسيد فسفريک هستند.)مثل برخي حشره کش ها، سموم تروريسم مثل سم سارين(وقتي اين سم وارد بدن مي شود باعث مهار کولين استراز شده و افزايش سطح استيل کولين مي شود.براي مثال با افزايش اين ماده در neuromuscular junction باعث continues contraction مي شود.به قدري اين انقباضات متوالي افزايش مي يابد که در نهايت باعث فلجي عضالت شده که در نهايت فرد مي ميرد.)سم ماراتيون و پاراتيون در دفع آفات( تنها داروي موجود،داروي اکوتيوفات مي باشد که به صورت قطره ي چشمي در درمان گلوکوم استفاده مي گردد.)باعث افزايش استيل کولين و تاثير بر گيرنده هاي موسکاريني موجود بر عضالت مژگاني،باعث افزايش خروج زالليه از چشم مي شود و کاهش فشار چشم مي شود.(

دسته ي ديگر کاربومات ها مي باشند که استرهاي کارباميک اسيد هستند.تفاوت اين دسته ها با هم اين است:دسته اول زمانيکه به آنزيم متصل مي شدند، براحتي از آن جدا نمي شوند و باعث مهار آنزيم به صورت تقريبا برگشت ناپذير مي شوند.دسته ي دوم وسوم به عنوان مهارکننده هاي برگشت پذير مي باشند.

? Neostigmine

? Physostigmine

? Pyridostigmine

? Rivastigmine

دسته آخر داراي ساختمان الکل مي باشند مثل داروي Edrophonium

نکته: در تشخيص مياستني گراويس با تجويز داروي Edrophonium ، بيمار خوب مي شود.البته ممکن است در فردي که اين بيماري را ندارد،اين دارو اثر سو داشته باشد.

استفاده هاي باليني:

براي درمان مياستني گراويس، بهتر است از داروهاي غيرمسقيم االثر استفاده نمود که باعث افزايش سطح استيل کولين بشود.مانند neostigmine, pyridostigminوambenonium براي درمان آلزايمر نيز از اين دارو ها استفاده مي گردد.از کاربومات ها مثل Rivastigmineو يا داروي تاکرين استفاده مي شود.زيرا اين داروها باعث افزايش سطح استيل کولين در مغز مي شوند.)يکي از فرضيه هاي ايجاد آلزايمر، کاهش سطح استيل کولين در مغز مي باشد(

در درمان گلوکوم Echothiophate و داروي فيزوستيگمين استفاده مي شود.فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود و باعث عوارض جانبي مي شود، معموال خيلي استفاده ي باليني ندارد و بيشتر به عنوان قطره ي چشم در درمان گلوکوم استفاده مي شود.يکي از استفاده هاي اين داروها در درمان مسموميت با داروهاي شل کننده ي عضالني مانند آتروکوريوم مي باشد.مکانيسم اين دارو و مشتقاتش به صورت آنتاگونيست گيرنده هاي نيکوتيني در neuromuscular junction مي باشد.حال اگر فرد با اين دارو ها overdose کننده بايد از داروهايي استفاده کرد که باعث برگشت اين پديده شود مانند نئوستيگمين و Pyridostigmine يا حتي ambenonium نيز مي توان استفاده نمود. فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود، به عنوان آنتي دوت و درمان مسموميت با آتروپين نيز مطرح مي باشد.

آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني مي باشد، بنابراين آنتي آدرنرژيک مي باشد.

بحران کولينرژيک، زماني است که فرد داروي کولينرژيک مصرف نموده و با Continues contraction، باعث فلجي مي شود.بنابراين دارويي که در اين مورد استفاده دارد، داروي Edrophonium براي تشخيص اين بحران مي باشد.ريواستيگمين و دووستين در صورت مسموميت با ارگانوفسفره ها، فرآيند aging رخ ميدهد.يعني هرچقدر بيشتر آنزيم ها در معرض ارگانوفسفره ها هستند، پيوند آنها محکم تر مي باشد و ديگر تحت هيچ شرايطي نمي توان آنها درمان نمود و ديگر براي درمان سراغ آن آنزيم نمي رويم.حال با اين رويکرد فرض کنيد مسموميت با پاراتيوون رخ داد.براي درمان اين مشکل مي توان از آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني استفاده نمود.پس با استفاده از اين آنتاگونيست مي توان فرد را درمان نمود.پس براي درمان اين مسموميت اولين اقدام تجويز آتروپين مي باشد.اين دارو بر گيرنده هاي موسکاريني اثر مي گذارد و اثري بر گيرنده ي نيکوتيني ندارد.پس در اينجا سراغ ماده اي مي رويم که بتوان آنزيم کولين استراز را آزاد کند و بايد از داروهاي regenerator يا احياکننده ي آنزيم که ترکيبات اکسيم هستند مانند .Pralidoximeالبته قبل از رخ دادن فرآيند aging مي بايست از اين دارو استفاده نمود.پس در مسموميت با ارگانوفسفره ها دو داروي آتروپين و Pralidoxime حائز اهميت مي باشد.آتروپين براي reverse کردن اثرات موسکاريني وPralidoxime براي احيا کردن آنزيم استفاده مي شود.

عوارض اين داروها، به دليل اينکه دارو هاي مذکور مقلد سيستم پاراسمپاتيک مي باشند،شامل موارد زير مي باشد:

SSLEBBMUD :

)اسهال(? Diarrhea

)افزايش ادرار(? Urination

??Miosis

??Bronchoconstriction

??Bradycardia

)تحريک عضالت(? Excitation [Skeletal muscle and CNS (convulsions)]

)ترشح اشک(? Lacrimation

)ترشح بزاق( ? Salivation

??Sweating

دارو هاي آنتي کولينرژيک، دودسته هستند که يا گيرنده هاي موسکاريني و يا گيرنده هاي نيکوتيني را مهار مي کنند.مهار کننده هاي گيرنده هاي موسکاريني،اين گيرنده را به صورت برگشت پذير و رقابتي مهار مي کنند.که يا به صورت انتخابي و رقابتي عمل نموده و يک گيرنده ي خاصي را مهار نموده و يا به صورت غير انتخابي عمل مي کنند.دسته ي ديگر آنتي نيکوتيني ها مي باشند. يعني داروهايي که اختصاصا گيرنده هاي نيکوتين را مهار کرده که دوسته اند:مهار کننده ي گيرنده ي نيکوتيني گانگليون ها و يا گيرنده هاي نيکوتيني neuromuscular junction را مهار مي کنند و دسته سوم نيز احيا کننده هاي کولين استراز مي باشند و داروهايي مثل Pralidoxime هستند.

آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني به دو دسته ي انتخابي و غير انتخابي تقسيم مي گردند که اکثرا به صورت غير انتخابي هستند که همه ي گيرنده هاي M1 تا M5 را معموال مهار مي کند.ولي آنهايي که به صورت انتخابي گيرنده را مهار مي کند يا آنتاگونيست M1 مي باشند مثل داروي Telenzepine و Pirenzepine که هنوز وارد بازار نشده و در مرحله clinical-trial مي باشند و در درمان زخم معده استفاده مي شود و ديگري آنتاگونيست گيرنده هاي M3 در تنفس هستند مثل داروي Ipratropium که در درمان آسم استفاده مي شود.مکانيسم اثر اين دارو ها به صورت آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني هستند).)competitive antagonistولي برخي از اين داروها، inverse agonist گيرنده هاي موسکاريني مي باشند.

داروهاي آنتي کولينرژيک :

??Atropine:

سر دسته ي داروهاي آنتي آدرنرژيک، آتروپين مي باشد که از گياهAtropa belladonna گرفته مي شود.

هم به صورت تزريقي، هم به صورت خوراکي و هم به صورت قطره ي چشمي موجود مي باشد.

??(US) or Hyoscine-N-methyl-Br:?Scopolamine ، نام آمريکايي هيوسين مي باشد.

??Clidinium-C:

معموال به صورت دو دارو مي باشد،کليدينيوم که به صورت يک داروي آنتي موسکاريني هست و داروي بعدي، کلر ديازپوکسيد از خانواده ي ديازپام ها استفاده مي شود.دليل استفاده از اين دارو به خاطر امکان نوروژنيک بودن اسپام، دل درد و دل پيچه مي باشد.

??Dicyclomine

??Cyclopentolate

??Propantheline

??Oxybutynin

??Tolterodine

??Darifenacin

??Homatropine

??Tropicamide

بديهي است که يکي از کاربرد ها داروهاي فوق، فعاليت ضد اسپاسم دستگاه گوارش مي باشد.) مثل مصرف دارو هاي Clidinium-C، Dicyclomine ، Hyoscine در اسپاسم ،دل درد و دل پيچه( برخي ديگر از دارو هاي فوق در درمان تکرر ادرار استفاده دارد.)مانند داروي Oxybutynin و يا داروي Tolterodine و يا داروي )Darifenacin برخي از دارو هاي اين دسته نيز به عنوان گشاد کننده ي مردمک اسفاده مي شود.)مثل Homatropine،Atropinو داروي Tropicamide که در معاينات چشم استفاده دارند.(

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

 

atropine بعنوان سردسته داروهاي آنتي کولينرژيک، آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني است

 

همانطور که در جلسه قبل گفته شد، atropine بعنوان سردسته داروهاي آنتي کولينرژيک، آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني است. از جمله داروهاي اين دسته ميتوان scopolamine(hyoscine) ، clidinium-c ، dicyclomine ، cyclopentolate ، propantheline ، oxybutynin ، tolterodine ، darifenacin ، homatropine ، tropicamide را نام برد.

بطور کلي تمام دارو هاي که بتوانند وارد CNS شوند، يکسري side effect هايي ايجاد ميکنند که با توجه به ساختمان شيميايي داروها برخي از داروها توانايي عبور از آن را دارند. در اين دسته از داروها )داروهاي آنتي کولينرژيک( آن داروهايي که آمين هاي سه ظرفيتي هستند، توانايي ورود به CNS را دارند مثل داروي atropine ، scopolamine ، tropicamide ، .dicyclomine بنابراين اگر بصورت سيستميک مصرف شوند عوارض جانبي در CNS ايجاد ميکنند.

اما آنهايي که بصورت آمين هاي چهار ظرفيتي هستند مثل propantheline ، glycopyrrolate و tiotropium از آنجايي که حالليت در چربي کمتري دارند، نميتوانند وارد مغز شوند.

Atropine (hyoscyamine) در گياه atropa belladonna يافت ميشود. دارويي است که قدرت زيادي دارد و چون آمين سه ظرفيتي است، توانايي ورود به داخل CNS را دارد. بخشي از آن توسط کبد متابوليزه شده و بخشي هم دست نخورده وارد ادرار شده. نيمه عمر آن 2 ساعت است و طول مدت اثر آن 4 تا 8 ساعت مي باشد البته در چشم استثنا است. )در چشم طول مدت اثر آن زياد است پس از اين حيث نسبت به داروهايي که مدت اثر کمتري دارند، داروي مناسبي نيست.(

اثرات داروهاي آنتي موسکاريني

براي يادگيري اثرات داروهاي آنتي موسکاريني بايد عملکرد هاي سيستم کولينرژيک را برعکس کنيم :

براي مثال در چشم سيستم کولينرژيک باعث تطابق يا accommodation و ميوز ميشد پس اين داروها باعث mydriasis شده و تطابق را عمال فلج ميکند ) ) cycloplegia داروهايي هستند که عضالت مژگاني را فلج ميکنند.

در برونش ها Ach باعث bronchospasm ميشد، پس اين داروها باعث bronchodilation ميشوند. بنابراين از داروهاي آنتي موسکاريني ميتوان در درمان آسم استفاده کرد. در آسم خيلي شديد ميتوان از تزريق atropine هم استفاده کرد، ولي بدليل side effect هايي که دارد از اينها استفاده نميکنند و ما از دارويي مثل ipratropium استفاده ميکنيم که بصورت انتخابي روي گيرنده هاي M3 اثر دارد و آنها را مهار ميکند؛ که بصورت اسپري استنشاقي استفاده ميشود.

در سيستم گوارش باعث کاهش حرکات دستگاه گوارش و در نتيجه ايجاد يبوست ميشوند.

در دستگاه ادراري تناسلي باعث ريلکس کردن ديواره مثانه شده و در نتيجه باعث احتباس ادرار ميشوند. بنابراين ميتوانند داروي مناسبي در درمان urinary incontinence يا تکرر ادرار ميباشند که داروي oxybutynin و tolterodine در درمان تکرر ادرار استفاده ميشوند.

اين داروها باعث کاهش ترشح اشک و بزاق و کاهش تعريق ميشوند. بنابراين يکي از عوارض جانبي اين داروها خشکي چشم ميباشد. خصوصا در رابطه با آتروپين وقتي که سيستم تعريق را بالک ميکند، انتظار ميرود که دماي بدن افزايش پيدا کند.

در CNS داروهايي که ميتوانند ورود پيدا کنند خصوصا در رابطه با Atropine ميتواند باعث sedation شود، ميتواند باعث ايجاد amnesia يا فراموشي شود، باعث ايجاد delirium يا هزيان شده و حتي توهم ايجاد کند. خاصيت آنتي پارکينسونيسم هم دارند. در پارکينسون ما دو کار ميتوانيم انجام دهيم؛ يا بايد از آگونيست هاي دوپامين استفاده کنيم مثل داروي L Dopa )لوودوپا( يا از آنتاگونيست هاي کولينرژيک استفاده کنيم.

اين داروها در CNS خاصيت anti motion دارند و در درمان بيماري حرکت )motion sickness( ميتوانند استفاده شوند. دو داروي hyoscine )که بصورت خوراکي داده ميشود( و diphenhydramine براي اين منظور استفاده ميشوند.

استفاده کلي داروهاي آنتي موسکاريني

در درمان اسپاسم دستگاه گوارش )دل درد و دل پيچه( از hyoscine و clinidium-c و dicyclomine استفاده ميکنيم. هم بصورت خوراکي و هم بصورت تزريقي استفاده ميشوند.

براي درمان اسهال هم از اين داروها ميتوان استفاده کرد چرا که حرکات دستگاه گوارش را کم ميکنند. براي افرادي که دچار IBS يا سندرم روده تحريک پذير هستند، از اين داروها از جمله hyoscine استفاده ميکنيم.

براي درمان peptic ulcer هم استفاده ميشوند؛ چرا که ترشح اسيد معده را کاهش ميدهند. مثل atropine و methscopolamine و propantheline ؛ البته چون داروهاي بهتري مثل ranitidine و famotidine وجود دارد و يا از دسته داروهاي مهار کننده پمپ پروتون مثل امپرازول و پنتوپرازول و اسموپرازول وجود دارد، خيلي سمت اين داروها که عوارض جانبي دارند نميرويم. )البته دو داروي pirenzepine و telenzepine که آنتاگونيست اختصاصي گيرنده هاي M1 دستگاه گوارش است، در حال توليد است.(

براي تکرر ادرار هم از اين داروها از جمله oxybutynin استفاده ميشوند.

براي درمان آسم و COPD نيز استفاده ميشوند. در آسم از داروهاي آنتي موسکاريني استفاده ميشود. قبال از atropine استفاده ميکردند ولي بهتر است که از داروهاي selective مثل ipratropium و tiotropium استفاده کنيم که اختصاصا گيرنده هاي موسکاريني در برونش ها را مهار کرده و بصورت استنشاقي استفاده ميشوند. در واقع يکي از داروهاي خوبي که در درمان COPD يا Chronic obstructive pulmonary disease استفاده ميشود، ipratropium مي باشد. اين دارو به اندازه ي داروهاي بتا آگونيست مثل سالبوتامول در درمان آسم شايد موفق نباشد ولي در درمان COPD به همان اندازه اثر ميکند. منتها برتري Ipratropium نسبت به سالبوتامول در اين است که داروي سالبوتامول دو عارضه ايجاد ميکند، يکي تاکي کاردي و ديگري لرزش )در واقع وقتي ما ميگوييم که يک دارو آگونيست يا آنتاگونيست انتخابي است، بدين معني نيست که %011 روي اين گيرنده ها اثر ميکند و ممکن است که درصدي هم روي ساير گيرنده ها اثر کند.( بنابراين سالبوتامول ميتواند روي گيرنده هاي قلب اثر کرده و باعث تاکي کاردي شود و نيز با تاثير بر روي گيرنده هاي B2 روي عضالت باعث لرزش ميشود. )بنابراين تصور بر اين است که لرزش ايجاد شده را با B blocker ها درمان کنيم مثل داروي پروپرانولول(

بعنوان داروهاي گشاد کننده مردمک چشم و Cycloplegic يا فلج کننده تطابق هم استفاده ميشوند. از داروي atropine و homatropine و cyclopentolate و tropicamine استفاده ميشوند. منتها طول دوره اثر اينها با هم متفاوت است و در بالين اگر بخواهيم از atropine استفاده کنيم تا 22 ساعت اثر midriatic داشته و در اين مدت که فرد از کلينيک خارج ميشود ممکن است که رفلکس مردمکش کار نکند، بنابراين بهتر است از داروهايي استفاده کنيم که زمان اثر کمتري داشته باشند مثل tropicamine که 1/5 تا 4 ساعت مدت اثر دارد.

در درمان پارکينسون از داروهاي Benztropine و biperiden و trihexyphenidyl استفاده ميشود.

در درمان بي اختياري ادرار از داروهاي oxybutynin و tolterodine و fesoterodine و darifenacin و solifenacine استفاده ميشود.

Atropine clinical use

از آتروپين در بيمارستان براي cardiac arrest استفاده ميکنيم. براي زمانيکه فرد دچار bradicardi مي باشد، در AV heart block ، بعنوان داروي mydriatic ، بعنوان داروي کمکي در درمان bronchospasm )ولي بدليل side effect هايي که دارد زياد در اين مورد استفاده نميشود( هم ميتوان استفاده کرد. در مسموميت با ارگانوفسفرها و نيز در درمان مسموميت با آنتي کولين استرازها هم استفاده ميشود.

مسموميت با atropine سه ويژگي دارد :

: dry as a bone -0 چون تعريق و ترشح بزاق و اشک توسط atropine بالک ميشود.

: red as a beet -2 بدليل اثر ناشناخته atropine بر روي عروق که باعث وازوديالسيون ميشود و فرد شبيه red man syndrom قرمز ميشود.

: mad as a hatter -3 فرد عالئم سايکوز را دارد. چون atropine ميتواند وارد CNS شود و عوارض جانبي ايجاد کند.

عوارض جانبي داروهاي آنتي موسکاريني :

Constipation يا يبوست ، blurred vision ، ميگرن ، dry mouth يا خشکي دهان ، urinary retention يا احتباس ادرار، اين داروها خصوصا atropine ميتوانند باعث بدتر شدن گلوکوم شوند. باعث palpitation ، تاکي کاردي ، CNS toxicity و نيز باعث hyperthermia ميشوند که به آن تب آتروپين ميگويند که بسيار خطرناک است خصوصا در کودکان که ميتواند باعث مرگ هم بشود، به همين دليل در کودکان منع مصرف دارد.

اگر فردي دچار مسموميت با atropine شد، بايد بصورت عالمتي درمان کنيم و حواسمان به تاکي کاردي و هيپرترمي باشد. بنابراين از آنتاگونيست atropine استفاده ميکنيم که داروي physostigmine )مهار کننده کولين استراز( مي باشد. اما چرا از neostigmine استفاده نميکنيم؟ چراکه داروي atropine همانطور که گفتيم مشکالت CNS ايجاد ميکند پس بنابراين آنتاگونيست آن هم بايد ورود پيدا کند به CNS که اثرات آن را از بين ببرد؛ و neostigmine توانايي ورود به مغز را ندارد…

بيماري که دچار atropine fever شده و قلبش تاکي کارد است، براي درمانش قاعدتا از physostigmine استفاده ميکنيم که تاکي کاردي آنرا هم برطرف ميکند وساير عالئم را مثال اگر دچار تشنج شده باشد با داروهاي ضد تشنج مثل ديازپام ميتوانيم پوشش دهيم. براي درمان افزايش درجه حرارت بدن هم ميتوانيم از cooling blanket استفاده کنيم.

پس از atropine در بچه ها و در درمان glaucoma و نيز در benigne prostatic ( BPH )hyperplasia استفاده نميکنيم. افرادي که BPH دارند و دچار بزرگي پروستات هستند معموال احتباس ادرار دارند و با استفاده از اين داروها وضعيت بيمار بدتر ميشود.

: Nicotinic antagonists

داروهايي هستند که گيرنده هاي نيکوتين را در گانگليون ها يا در سطح neuromuscular junction را مهار ميکنند. داروهايي که گانگلون ها را مهار ميکنند، يعني آنتاگونيست گيرنده هاي نيکوتين در سيناپس ها هستند.

اگر ما گيرنده هاي نيکوتين را مهار کنيم، هم روي سيستم سمپاتيک و هم روي سيستم پارا سمپاتيک اثر گذاشته و side effect هاي زيادي دارند؛ به همين دليل به سرعت از بازار حذف شدند. مثل داروهاي hexamethonium و mecamylamine و trimethaphan که بعنوان داروهاي آنتي هايپرتنشن وارد شدند و بخاطر عوارض جانبي که داشتند بعد از مدتي حذف شدند. عوارض جانبي آنها بستگي به اين دارد که در هر سيستم، سمپاتيک غالب باشد يا پاراسمپاتيک. مثال مشکل بزرگ اين داروها اين بود که postural hypotension يا هايپوتنشن وضعيتي را ايجاد ميکردند، باعث خشکي دهان، blurred vision، constipation و مشکالت جنسي ميشدند.

و اما در سطح neuromuscular junction ، مهار اين گيرنده ها باعث ريلکس شدن عضالت ميشود. داروهاي شل کننده عضالت که داروهاي سوکسينيل کولين و داروي آتراکوليوم هستند.

دسته بعدي داروهاي cholinesterase regenerator )احيا کننده کولين استراز( هستند. مثل داروي pralidoxime که يک گروه oxime دارند که به فسفر موجود در ارگانوفسفر ها متصل ميشود و آنرا از روي آنزيم برداشته و آنزيم را احيا ميکند تا آنزيم کار خودش را انجام دهد. )بصورت تزريقي استفاده ميشود.(

داروهايي که بر روي سيستم سمپاتيک اثر دارند :

داروهايي که سيستم سپاتيک را تحريک ميکنند sympathomimetic يا داروهاي آدرنرژيک ناميده ميشوند.

داروهايي که آنتاگونيست سيستم سمپاتيک هستند داروهاي sympatholytic يا داروهاي آنتي آدرنرژيک ناميده ميشوند.

داروهاي آدرنرژيک :

-0 بصورت مستقيم االثر اند که بر روي گيرنده هاي سيستم سمپاتيک اثر ميگذارند. يعني گيرنده هاي ? يا ? که بر اساس نوع گيرنده يا آلفا آگونيست اند يا بتا آگونيست.

-2 بصورت غيرمستقيم اثر ميکنند. به چهار صورت ميتوانند عمل کنند؛

يا داروها releasing agent هستند يعني باعث افزايش آزاد سازي NE ميشوند مثل مشتقات amphetamine ها، اکستازي ها، metaamphetamine ها و حتي tyramine موجود در برخي غذا ها مثل پنير

دسته دوم Uptake inhibitor ها هستند که از reuptake نوراپي نفرين ها جلوگيري ميکردند، يعني NET را مهار ميکنند مثل cocaine و مشتقات TCA يا ضد افسردگي هاي سه حلقه اي.

دسته سوم و چهارم آنزيم ها را مهار ميکنند، که شامل MAO inhibitor ها )مثل داروي selegiline ، phenelzine و )moclobemide و COMT inhibitor ها )مثل داروي )entacapone هستند. با مهار آنزيم هايي باعث متابوليسم NE بودند، سطح NE را افزايش ميدادند. Selegiline و entacapone در درمان پارکينسون استفاده ميشوند.

mixed acting -3 ها : که هم اثر مستقيم بر روي گيرنده ها دارند و هم بصورت غيرمستقيم باعث افزايش آزاد سازي NE ميشوند. مثل داروي ephedrine که از گياه افدرا يا ماهوانگ بدست آمده.

همانطور که قبال هم گفتيم گيرنده هاي آلفا يک بيشتر در عروق قرار دارند و کارشان انقباض عروق و ايجاد فشار خون تحت تاثير استرس و آزادسازي NE است.

گيرنده هاي آلفا دو در presynaptic sympathic هستند که نقش مهاري و تزمز سيستم سمپاتيک را دارند. گيرنده هاي بتا يک در قلب و کليه قرار دارند که در قلب باعث افزايش rate و افزايش انقباض آن ميشود و نيز در کليه باعث افزايش آزادسازي رنين ميشوند.

گيرنده هاي بتا دو هم در ريه ها باعث bronchodilation و در عضالت هم باعث vasodilation ميشوند.

گيرنده هاي دوپامين )D1( در عروق خصوصا عروق کليه است که باعث vasodilation ميشود.

در بدن ما يکسري کاتکول امين ها )اپي نفرين، نوراپي نفرين و دوپامين( وجود دارد ) endogenous )catecholamine که ساختمان کاتکول آميني دارند.

اپي نفرين باعث تحريک هر چهار گيرنده ميشوند ?1( و ?2 و ?0 و )?2 ولي نوراپي نفرين روي سه گيرنده ?0( و ?2 و )?0 تاثير ميگذارد. دوپامين هم که آگونيست گيرنده هاي دوپامين است، در دوز باال ميتواند بر روي گيرنده هاي بتا يک و در over dose ميتواند بر روي گيرنده هاي آلفا هم تاثير داشته باشد.

تفاوتي که بين اپي نفرين و نوراپي نفرين وجود دارد اين است که، داروي نوراپي نفرين چون بر روي گيرنده هاي ?2 تاثير نمي گذارد و از آنجايي که تحريک گيرنده هاي ?2 موجب وازوديالسيون عروق شده و فشار افت ميکند؛ پس بنابراين فشار خون ناشي از نوراپي نفرين بيشتر از اپي نفرين است.

از طرف ديگر از نظر تاثيري که بر روي ضربان قلب ميگذارند؛ وقتي داروي نوراپي نفرين تجويز ميکنيم، هم روي گيرنده هاي ?0 اثر ميگذارد و ضربان قلب و فشار خون را افزايش ميدهد و هم روي گيرنده هاي ?0 اثر گذاشته و باز هم فشار خون را افزايش ميدهد و تعديلي هم ندارد )مثل گيرنده هاي ?2 که با وازوديالسيون عروق عضالت نميگذارد که فشار خون خيلي باال رود( پس افزايش ضربان قلب و انقباض عروق هر دو موجب افزايش شديد فشار خون سيستول و فشار خون دياستول ميشود، که روي اعصاب واگ اثر گذاشته و درنتيجه باعث کاهش ضربان قلب و برادي کاردي ميشود. اما در رابطه با اپي نفرين تحريک گيرنده هاي ?2 از افزايش بيش از حد فشار خون جلوگيري ميکند و باعث افزايش ضربان قلب ميشود.

اين داروهاي endogenous catecholamine معموال بصورت selective عمل نميکنند. حتي خود داروي دوپامين هم که آگونيست گيرنده هاي دوپامين است، اگر دوز آن کمي باال رود تمايل دارد که بيشتر روي گيرنده هاي ?1 تاثير بگذارد. بنابراين از اين دارو ميتوان در درمان )acute heart failure ( AHF يا در درمان شوک استفاده کرد. داروي دوپامين اگر overdose شود، ممکن است که روي گيرنده هاي ? هم اثر بگذارد.

از نظر شيميايي گفتيم که کاتکول آمين ها توسط آنزيم هاي MAO و COMT تجزيه شده و اثر آنها از بين مي رود، بنابراين duration function يا طول مدت اثر آنها کم است.

کاتکول آمين ها قطبي هستند و توانايي ورود به داخل مغز را ندارند بنابراين براي بيماري پارکينسون که سطح دوپامين کاهش پيدا کرده، نميتوانيم از داروي دوپامين استفاده کنيم در نتيجه مي آييم از پيش ساز دوپامين که dopa يا levodopa است، استفاده ميکنيم تا وارد مغز شده و در آنجا به دوپامين تبديل شود.

تا اينجا ما endogenous catecholamine ها را بررسي کرديم؛ اما ما کاتکول آمين هاي سنتتيک هم داريم که بصورت سنتزي ساخته ميشوند مثل isoproterenol که خيلي شبيه کاتکول آمين هاي اندوژن است ولي تفاوت آن اين است که فرآيند reuptake برايش اتفاق نمي افتد و نميتواند به داخل پايانه هاي عصبي ورود پيدا کند.

برخي داروها که مقلد سيستم سمپاتيک اند، از نوع non-catecholamine هستند مثل مشتقات amphetamine ها که چون ساختمان آنها کاتکول آميني نيست به آنزيم MAO مقاوم هستند ولي thyramine موجود در غذا با وجود اينکه ساختمان آن کاتکول آميني نيست، ولي ميتواند توسط MAO متابوليزه شده و اثر آن کم شود.

گيرنده هاي آدرنوسپتور

همه ي گيرنده هاي ? از نوع Gs هستند که باعث توليد cAMP ميشوند که در قلب باعث افزايش ضربان قلب ميشود. گيرنده هاي ?1 که بيشتر در عروق قرار دارد، از نوع Gq هستند که IP3 و DAG توليد کرده و IP3 باعث افزايش کلسيم داخل سلولي و افزايش انقباض ميشود که علت vasoconstriction ناشي از گيرنده هاي

? اين است. گيرنده هاي ?2 که نقش مهاري دارند و بيشتر در گري سيناپس ها قرار دارند، از نوع Gi بوده و باعث کاهش ميزان cAMP ميشوند. گيرنده هاي D هم از نوع Gs اند.

تاثير سيستم سمپاتيک و دارو هاي مقلد سمپاتيک

: CNS آنهايي که کاتکول آمين اند، نميتوانند وارد مغز شوند پس عوارض جانبي خاصي در مغز ايجاد نميکنند ولي non-catecholamine ها وارد مغز شده و عوارض ايجاد ميکنند. اگر ميزان NE از يک حدي بيشتر شود، فرد ممکن است دچار بيخوابي شود، اشتهايش تحت تاثير قرار گيرد و حتي ممکن است دچار convulsion يا تشنج شود. اين داروها باعث سرخوشي و بيخوابي و اضطراب شده ميتوانند باعث paranoia و صرع شوند؛ تشنج ناشي از اين داروها خطرناک است.

معموال افرادي که با مسموميت ناشي از آمفتامين ها يا اکستازي ها مراجعه ميکنند، عالئمي چون تاکي کاردي دارند و ممکن است دچار آريتمي يا دچار delirium باشند. حتي ممکن است MI شوند يا عروق مغزشان پاره شود.

آمفتامين ها وقتي که مصرف ميشوند، باعث کاهش خستگي شده، anorexia يا بي اشتهايي ميدهند. بنابراين يکي از داروهايي که براي کاهش اشتها مصرف ميشود، مشتقات آمفتامين ها هستند که بخاطر قابليت سوء مصرف اين داروها حذف شدند مثل داروي .phendimetrazine تنها داروي ضد چاقي که امروزه در ايران مصرف ميشود داروي orlistat است که مهار کننده ليپاز گوارشي است و اگر چربي ها توسط ليپاز شکسته نشوند، امکان جذب آنها وجود ندارد.

چشم : با تاثير بر گيرنده هاي ? چشم، باعث mydriasis يا گشادي مردمک ميشوند. داروهاي ? آگونيست باعث افزايش خروجي مايع زالليه از چشم ميشوند بنابراين باعث کاهش فشار داخل چشمي ميشوند. )داروهاي

? آگونيست باعث افزايش فشار داخل چشمي ميشوند.(

گيرنده هاي ?1 در عضالت مژگاني چشم باعث افزايش ترشح مايع زالليه ميشود، پس داروهاي ? بالکر مثل timolol باعث کاهش سسنتز زالليه ميشود. از دارو هاي ?2 اگونيست مثل brimonidine و حتي clonidine ميتوان در درملن گلوکوم استفاده کرد؛ چرا که باعث کاهش فشار داخل چشم ميشوند.

برونش ها : با تاثير بر گيرنده هاي ?2 باعث گشادي برونش ها شده و در درمان آسم از ?2 آگونيست ها استفاده ميکنيم.

دستگاه گوارش : در دستگاه گوارش سمپاتيک خيلي نقش قوي اي ندارد ولي در هر صورت اگر تحريک شود، باعث ريلکس شدن عضالت صاف آن ميشود. گيرنده هاي ?2 در دستگاه گوارش اگر تحريک شوند، ميتوانند باعث کاهش ترشح آب و نمک از دستگاه گوارش شوند.

ادراري- تناسلي : اگر گيرنده هاي ?1 تحريک شوند )که در تريگون مثانه و اسفنگتر آن وجود دارند( باعث بسته شدن اسفنگتر ميشوند.

گيرنده هاي ? و ? در عضالت ديواره مثانه وجود دارند که در صورت تحريک باعث ريلکس شدن مثانه ميشوند که نتيجه اين دو فرايند احتباس ادرار است.

داروهاي sympathomimetic که بصورت ميکس عمل ميکنند مثل داروي phendimetrazine در درمان تکرر ادرار استفاده ميکنند.

گيرنده هاي ?1 در پروستات باعث انقباض آن ميشوند.

داروهاي ?2 آگونيست مثل terbutaline و ريتودرين براي ريلکس کردن عضالت صاف رحم استفاده ميشود و از اين دارو براي به تعويق انداختن زايمان استفاده ميکنند. )التبه در افراد مستعد اگر زياد استفاده شود باعث

تاکي کاردي ميشود پس براي به تعويق انداختن زايمان از داروهاي ديگري از جمله Ca channle blocker ها يا Mg هم استفاده ميکنند.(

سيستم عروقي : تحريک گيرنده هاي ?1 روي عروق باعث تنگي آنها و افزايش فشار خون ميشود. بنابراين اين دارو ها باعث افزايش مقاومت عروقي شده و در نهايت ميتوانند منجر به فشار خون باال شوند. دارويي که به شدت ?1 آگونيست باشد، و بر روي گيرنده هاي ?2 تاثيري نداشته باشد، مثل NE ميتواند باعث برادي کاردي رفلکسي شود.

اگر مقلد هاي گيرنده ?2 را بصورت سيستميک استفاده کنيم، روي گيرنده هاي ?2 اعصاب اثر کرده و باعث کاهش خروجي سمپاتيک ميشوند. پس اگر بصورت خوراکي مصرف شوند باعث کاهش خروجي سمپاتيک شده ولي اگر بصورت موضعي مصرف شوند، باعث انقباض عضالت صاف عروق ميشوند.

آگونيست گيرنده هاي ?2 مثل سالبوتامول )در کتاب با نام albuterol آمده( ، metaproterenol، Terbutaline روي عضالت سيستم عروقي باعث وازوديالسيون و کاهش فشار خون ميشوند.

دوپامين با اثر بر روي گيرنده هاي D1 که اکثرا بر روي عروق کليه ها قرار دارند، ميتوانند باعث وازوديالسيون و کاهش فشار خون شوند درنتيجه از آگونيست هاي D1 در درمان فشار خون ميتوان استفاده کرد مثل فنيل دوپا
ضربان قلب : سيستم سمپاتيک خصوصا با تاثير بر گيرنده هاي ?1 و تا حدي ?2 باعث افزايش ضربان قلب و نيز قدرت انقباضي قلب شده پس هم هدايت قلبي و هم قدرت انقباضي قلب را زياد ميکند.

داروهايي که فقط ? آگونيست هستند، اگر تجويز شوند بايد فشار خون را باال ببرند مثال داروي phenylephrine بصورت تزريقي براي افرادي که دچار hypotentio شده اند، استفاده ميشود. و داروهايي که فقط ? آگونيست هستند مثل ايزو فشار خون را پايين مي آورند.

مقايسه سه دارو اپي نفرين، نوراپي نفرين و : isoproterenole

اپي نفرين روي هر چهار گيرنده ?1( و ?2 و ?1 و )?2 و نوراپي نفرين بر روي سه گيرنده ?1 و ?2 و ?1 و isoproterenole بر روي ?1 و ?2 اثر ميگذارند.

بر روي ضربان قلب : نوراپي نفرين بعد از مدتي آنرا پايين مي آورد.

اپي نفرين و isoproterenole ضربان قلب را افزايش ميدهند.

بر روي فشار خون : نوراپي نفرين چون بر روي ?2 اثر نميگذارد، فشار خون را بخوبي باال ميبرد.

اپي نفرين چون بر روي ?2 هم اثر ميگذارد، فشار خون را خيلي باال ميبرد ) برادي کاردي رفلکسي(

isoproterenole با اثر روي گيرنده هاي ? باعث کاهش فشار خون ميشود. بر روي مقاومت عروقي : نوراپي نفرين مقاومت عروق را باال ميبرد. )اسپاسم عروقي ميدهد.(

اپي نفرين مقاومت عروق را تا حدي کم ميکند.

isoproterenole مقاومت عروق را کم ميکند.

اثرات متابوليک و هورموني سيستم سمپاتيک :

مقلد هاي سمپاتيک با اثر بر روي گيرنده هاي ?1 در کليه باعث افزايش آزاد سازي رنين شده و در نتيجه باعث افزايش فشارخون ميشوند.

استفاده از داروهاي ? blocker مثل پروپرانولول با دو روش فشارخون را کاهش ميدهد : يکي از طريق تاثير بر گيرنده هاي ?1 قلب که ضربان قلب را کاهش ميدهد و يکي هم از طريق مهار آزادسازي رنين از کليه ها داروهاي ?2 اگونيست باعث افزايش ترشح انسولين ميشوند )در مقدار جزيي( در نتيجه ميتوانند باعث هايپوگاليسمي شوند از طرف ديگر در کبد باعث گليکوژنوليز شده و باعث هايپرگاليسمي ميشوند که در نهايت خيلي تفاوتي در ميزان قند خون ايجاد نميکنند.

تحريک گيرنده هاي ?2 باعث هايپوکالمي ميشود. مکانيسم آن خيلي مشخص نيست اما احتمال مي رود با تاثيري که بر روي فرستادن گلوکز بر روي سلولهاي بدن دارد احتمال دارد که همراه گلوکز پتاسيم هم وارد سلول شده و هايپوکالمي ايجاد کند.

از طريق گيرنده هاي ?3 هم بر روي ليپوليز اثر ميگذارد.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

کاربرد اصلي داروهاي آلفا بلاکر از داروهاي مهارکننده سيستم سمپاتيک

به نظر شما کاربرد اصلي داروهاي آلفا بلاکر از داروهاي مهارکننده سيستم سمپاتيک، با توجه به مکانيسم اثر، کجا است ؟

گيرنده هاي آلفا1 در عروق بودند و وازوکانستريکشن ميدادند يعني باعث افزايش فشار خون ميشدند. بنابراين داروهاي آلفا بلاکر يکي از موارد مصرفشان در هايپرتنشن است.

عمده گيرنده هاي آلفا2 در پيش سيناپس ها بودند و نقش فيدبک منفي را بازي ميکردند و ترمز سيستم سمپاتيک بودند.

به نظر شما اگر ما آلفا2 آگونيست استفاده کنيم، کجا ميتواند مفيد باشد؟ يکي اينکه فشار خون را پايين مياورد. يکي اينکه در شرايط اضطرار و استرس هم ميشود داروي کاهش دهنده اضطراب و استرس باشد. مثل داروي کلونيدين که يک آلفا2 آگونيست است.

آلفا1 هم که در ديواره عروق بود و اگر ما يک داروي آلفا1 آگونيست را استفاده کنيم، باعث افزايش فشار خون ميشود و در افرادي که هايپوتنشن هستند ميتوانيم از اين دارو استفاده کنيم. و برعکس. اگر از يک داروي آلفا بلاکر استفاده کنيم، ميتوانيم در درمان فشارخون استفاده کنيم.

کاربردهاي باليني داروهاي گيرنده هاي آلفا و بتا:

آلفا آگونيست: گيرنده هاي آلفاي سمپاتيک را فعال ميکنند. که خودشان سه دسته هستند.

.1آلفا1 آگونيست:

نفازولين(:(Naphazoline به عنوان داروي decongestant يعني ضد احتقان. معمولا به شکل nasal مصرف ميشود تا احتقان بيني را از بين ببرد. همچنين باعث وازوکنستراکشن عروق چشم براي افراد با چشک پرخون مصرف ميشود.

فنيلفرين):)Phenylephrine يک decongestant و ميادرياتيک))Mydriatic هست که باعث گشاد شدن مردمک چشم ميشود. همچنين يک nasal decongestant هست. به دو صورت تزريقي و خوراکي وجود دارد. ميتوانيم از آن در شوک و هايپوتنشن استفاده کنيم.

تتراهيدروزولين)decongestant :)Tetrahydrozoline هست ولي در ايران يافت نميشود.

ميدودرين):)Midodrine به صورت قرص))tablet در هايپوتنشن استفاده ميشود. )افرادي که داراي Chronic orthostatic hypotension هستند از اين دارو استفاده ميکنند(

• در سرماخوردگي ها معمولا يک داروي decongestant مثل فنيلفرين وجود دارد.

• در بازار داروي نفازولين آنتازولين وجود دارد که نفازولين آلفا1 آگونيست است و آنتازولين، همان آنتي هيستامين است.

.2آلفا2 آگونيست:

کلونيدين):)Clonidine به دو منظور استفاده ميشود. يکي هايپرتنشن .)HTN( يکي هم براي اضطراب مصرف ميشود مثلا افرادي که معتاد هستند و به اپتوييدها اعتياد دارند، پس از اينکه اين مواد را مصرف نميکنند دچار سندرم ترک ميشوند. )hydraol syndrome?( يعني دچار پرخاشگري و اضطراب شديد ميشوند. همچنين براي افرادي که heavy-smoker هستند پس از مدتي که سيگار را ترک ميکنند بهتر است داروي ضد اضطراب ترجيحا کلونيدين مصرف کنند.

بريونيدين و آپراکلودين):)Brimonidine, Apraclonidine براي درمان گلوکوم استفاده ميشود و باعث کاهش فشار داخل چشم ميشود.

.3آلفا1و2 آگونيست :)non selevtive(

اکسي متازولين):)Oxymetazoline به شکل اسپري بيني وجود دارد. و حتي به شکل قطره چشمي در پرخوني عروق چشم استفاده ميشود.

داروهاي بتا آگونيست:

.1بتا 1و2 آگونيست:

ايزوپروترنول):)Isoproterenol در آسم و نارسايي قلبي حاد استفاده ميشود. که هم روي بتا2 اثر دارد و باعث باز شدن برونش ها ميشود. هم روي بتا1 اثر ميگذارد که باعث افزايش ضربان قلب ميشود.

.2بتا1 آگونيست:

دوبوتامين):)Dobutamine در شوک)سپتيک و کارديوژنيک( استفاده ميشود.

دوپامين: در دوز بالا خاصيت بتا1 آگونيستي هم دارد.

.3بتا2 آگونيست:

الف(:short-acting در حملات آسم استفاده ميشود. مثل سالبوتامول )نام ديگر:آلبدترول( Salbutamol (Albuterol) و تربوتالين))Terbutaline و متاپروترنول).)Metaproterenol

ب(:long-acting مثل سالمترول))Salmeterol و فورموترول))Formoterol و اينداکاترول).)indacaterol معمولا 1 تا 2 بار در روز استفاده ميشود.

? تعدادي از بتا2 آگونيست ها براي ساپرس زايمان زودرس استفاده ميشود. کساني که دچار زايمان زودرس ميشوند براي اينکه پرگنانسي را نگه داريم شما بايد يا ترکيبات پروژسترون ميزنيد يا ترکيبات بتا2 آگونيست مثل ريتودرين و تربوتالين))Ritodrine, Terbutaline

• بتا 1 در قلب هست که باعث افزايش ضربان قلب ميشود

• بتا2 در برونش ها و ديواره صاف عروقي است که باعث شل شدن آنها ميشود.

آلفا-بتا آگونيست:

سه تا داروي کاتيکول آميني ما اپي نفرين، نور اپي نفرين و دوپامين، اندوژن هستند. هم روي گيرنده هاي آلفا اثر دارند هم روي گيرنده هاي بتا. تفاوت کوچکي بين اپي نفرين و نور اپي نفرين است که اپي نفرين روي هر چهارتا گيرنده اثر ميکند ولي نور اپي نفرين روي گيرنده بتا2 اثر ندارد.

اپي نفرين: )آلفا1و- 2 بتا 1و)2

• داروي انتخابي براي شوک آنافيلاکسي هست. چون در شوک آنافيلاکسي)مانند حساسيت به پني سيلين

و سفالوسپورين( افت فشار خون را داريم، پس از اپي نفرين و آنتي هيستامين )مانند کورتون( استفاده مينماييم.

• در AV Block و Shock و Asystol کاربرد دارد.

• همراه داروهاي بي حسي موضعي)ليدوکائين( استفاده ميشود. )چون با تاثير روي گيرنده هاي آلفا1 عروق

و تنگي آن، باعث عدم سيستميک شدن آن ميشود و از جذب داروي ليدوکائين در محل جلوگيري ميکند(

• بعنوان برونکوديلاتور در حملات حاد آسم استفاده ميکنيم.

• به صورت قطره چشمي در گلوکوم هم استفاده ميشود.

نور اپي نفرين: )آلفا1و- 2 بتا)1

• در شوک آنافيلاکسي کاربردي ندارد چون احتمالا خودش برادي کاردي بدهد.

• در هايپوتنشن شديد استفاده ميشود.

دوپامين: )دي- 1 آلفا- 1 بتا)1

• در شوک و نارسايي قلبي حاد از آن استفاده ميشود.

داروهاي مقلد سمپاتيک:

.1 آلفا آگونيست

.2 بتا آگونيست

.3 ميکس آگونيست: داروهايي مثل افدرين))Ephedrine که هم بر روي گيرنده ها تاثير داشتند هم باعث آزادسازي نوراپي نفرين ميشدند. افدرين از گياهي به نام ما هوآنگ استخراج ميشود. در درمان آسم استفاده ميشود. و همچنين در درمان chronic orthostatic hypotension و بي اختياري ادرار ميشود از اين دارو استفاده کرد. بدليل تحريکي که روي CNS داشت مصرف اين دارو محدود شد. يک مشتقي از افدرين در بازار موجود بود بنام سودوافدرين که اين دارو نيز جمع آوري شد. اين دارو کمتر باعث Stimulate CNS ميشد. وليکن سودوافدرين پيش ساز توليد متامفتامين))methamphetamine هست، بنابراين مصرفش جلوگيري شد. اين دارو نيز يک

decongestant بود.

داروهاي غير مستقيم آدرنرژيک:

• Releasers

• Reuptake inhibitors که نت را مهار ميکردند.

• Monoamine oxidase inhibitors (MAOI)

• Catechol-O-methyltransferase inhibitor (COMT)

Releaserها داروهايي هستند که باعث افزايش آزادسازي نور اپي نفرين ميشوند.

.1 آمفتامين):)Amphetamine خود دارو در کشور ما استفاده نميشود.

موارد قانوني )طبق کتاب(:

نارکولپسي: حالت خواب آلودگي در بعضي بيماري ها مثل سکته مغزي ايجاد ميشود. يعني عملا سطح هوشياري اين افراد پايين ميايد. براي درمان اين افراد از CNS Stimulator مانند مودافينيل استفاده ميشود.

آنورکسنت):)Anorexiant ضد اشتها. داروي فن مترازين.

:ADHD در افزادي که دچار بيش فعالي هستند مشتقات آمفتامين استفاده ميشود که داروي آن ريتالين است. چون اين بچه ها تمکز پاييني دارند از متيل-فنيديت با نام تجاري ريتالين استفاده ميشود.

.2 تيرامين):)Tyramine که در غذاها هست.

آنالوگ هاي آمفتاميني که رسما به شکل قانوني استفاده ميشوند:

.1متيل فنيديت))Methylphenidate که با نام تجاري ريتالين 11 ميليگرم براي درمان ADHD )بيش فعالي(

.2دکس متيل فنيديت))Dexmethylphenidate که مشتقي )ايزومر( از متيل فنيديت هست.

دسته بعدي ReUpTake Inhibitors هست يعني مهارکننده هاي بازجذب که باعث مهار نت ميشوند و از اين طريق باعث افزايش سطح نور اپي نفرين در سيناپس هاي نورونها و در بيماري هايي که سطح نور اپي نفرين کم ميشود مثل افسردگي کاربرد دارند:

.1کوکائين: يک ماده اي است که باعث افزايش سرخوشي ميشود. چون باعث افزايش سطح نور اپي نفرين ميشود بنابراين سيستم سمپاتيک نيز به صورت يکپارچه فعال ميشود. تمام اثرات سيستم سمپاتيک پس از مصرف کوکائين ايجاد ميشود. بنابراين در جشن ها وقتي افراد اور دوز ميکنند، تمام اثرات ناشي از تحريک سيستم سمپاتيک مخصوصا آتريتمي و انفارکشن و پاندوژن)تشنج( و گاهي اوقات ايست قلبي هم رخ ميدهد.

.2ضد افسردگي صلغي: TCA (tricyclic antidepressants)

* آميتريپتيلين))Amitriptyline

* نورتريپتيلين))Nortriptyline

* ايميپرامين))Imipramine

دسته بعدي مهارکننده آنزيم هاي MAO و COMT بودند.

MAOIs .1 )مهارکننده منو آمينو اکسيداز(:

MAOa .a که اختصاصا نور اپي نفرين رو متابوليزه ميکند. شامل فنلزين، ايزوکربوکسازيد، موکلوبميد که در درمان افسردگي استفاده ميشوند.

MAOb .b که اختصاصا دوپامين رو متابوليزه ميکند. شامل سلجيلين که در بيماري پارکينسون کاربرد دارد.

: COMT inhibitor .2 باعث افزايش سطح نوروآمين ها از جمله دوپامين ميشوند و در بيماري پارکينسون استفاده ميشوند. مثل داروي انتاکاپون))Entacapone و تولکاپون))Tolcapone

عوارض جانتي دارو هاي سمپاتوميمتيکس:

• :CNS toxicity از افزايش فعاليت مغز ناشي ميشود. مثل بي خوابي، افزايش هيجان و تشنج و ايجاد مرگ
• Hypertension

• :Myocardial infarction به خاطر تاخيري که روي قلب ايجاد ميکند

• Cardiac arrhythmia

• Hemorrhagic stroke (CVA)

• Pulmonary edema or hemorrhage

• :Tremor با تاثير روي گيرنده بتا2 عضلات

• Death

سوال: چرا در بيماري پارکينسون از داروهاي مهارکننده آنزيم هاي متابوليزه کننده دوپامين استفاده ميکنيم در

حالي که اصلا دوپامين در بدن اين افراد وجود ندارد؟ پاسخ: .1 در پارکينسون نورونهاي دوپامينرژيک تخريب ميشوند ولي نه همه آنها بلکه به صورت نسبي است. .2 ما در بيماري پارکينسون ما داروهاي پيش ساز دوپامين را ميدهيم و در بدن فرد دوپامين وجود دارد.

داروهاي آنتي آدرنرژيک داروهايي هستند که آنتاگونيست سيستم آدرنرژيک هستند. داروهاي آنتي آدرنرژيک سه دسته هستند:

.1 مهار کننده آزادسازي : گوآنتيدين))Guanethidine

.2 تخريب کننده ويزيکولها : رزرپين))Reserpine

.3 آدرنوسپتور بلاکر : آلفا بلاکر و بتا بلاکر

*بهترين نوع آنها آدرنوسپتور بلاکر ها هستند چون ساير داروها، سيستم سمپاتيک را عميق تر )از بالا( مهار ميکنند

و تاثير بيشتري بر روي بدن دارد. و نورونهاي آدرنرژيک هم تحت تاثير قرار ميگيرند. در حالي که آدرنوسپتور بلاکر، اختصاصي روي گيرنده ها تاثير ميگذارند. به طور مثال يکي از سايد افکت هاي رزرپين افسردگي است چون به يکباره شما سطح نوراپي نفرين را کاهش ميدهيد.

گيرنده هاي آلفا روي عروق وجود دارند. اولين کاربرد داروهاي آلفا بلاکر در هايپرتنشن هست.

دو نوع دسته بندي براي آلفا بلاکرها وجود دارد.

.1 بر اساس انتخابي بودنشان

selective antagonist: Prazosin, Terazosin, Doxazosin Tamsulosin .a در کنترل فشار خون مهم هستند. ولي در ابتدا از اين داروها استفاده نميشود و در صورت جواب نگرفتن بايد از اين داروها استفاده شود )هميشه safety مهمتر است(. مثلا فردي که مشکلش با پروپرانول يا کاپتوپريل حل ميشود نيازي به استفاده از اين دسته از دارو ها نيست.

selective antagonist: Yohimbine, rauwolscine .b

.2 بر اساس مدت اثر )برگشت پذير بودن يا نبودن( : يعني دو دسته دارو رقابتي و غير رقابتي داريم که وقتي دارو اي، رقابتي است، پس ميتوان اثر آنرا با داروي ديگر خنثي کرد.

: Irreversible, long-acting: Phenoxybenzamine .a در تومور غده آدرنال که مقدار زيادي اپي نفرين ترشح ميکرد، استفاده ميشود.

: Reversible, Non selective: Phentolamine .b تقريبا شبيه فنوکسي بنزامين هستش ولي تفاوتش اينه که به صورت برگشت پذير مياد و گيرنده ها را مهار ميکند.

اثر اين دارو ها:

به نظر شما اگر ما داروهاي آلفا بلاکرهاي اختصاصي مثل آلفا1 بلاکرها و آنهايي که به صورت غير اختصاصي اثر ميکنند مثل فنتول آمين را استفاده کنيم تاثير خالصشان بر روي سيستم قلبي عروقي چگونه خواهد بود؟

مثلا پرازوسين رو با فنتول آمين مقايسه کنيد.

کار آلفا2 مهار آزادسازي نوراپي نفرين بود که اگر مهار شود، آزادسازي نور اپي نفرين بيشتر ميشود. حالا فشارخون را افزايش ميدهد.

داروهاي آلفا بلاکرهاي غير اختصاصي ميتوانند باعث تاکي کاردي رفلکسي بشوند.

اين داروها آلفا1 را مهار ميکنند که باعث کاهش فشار خون ميشود. و همچنين روي گيرنده هاي آلفا2 هم تاثير ميگذارند، پس وقتي آلفا2 را مهار کنند يعني ترمز سيستم سمپاتيک برداشته ميشود و خروجي نوراپي نفرين بيشتر ميشود، در نتيجه نور اپي نفرين با تاثير روي سيستم قلبي عروقي، )با در نظر گرفتن اينکه همزمان گيرنده هاي آلفا مهار هستند( با تحريک گيرنده هاي بتاي قلب باعث افزايش ضربان قلب ميشود.

پس احتمال بروز تاکي کاردي در صورت مصرف داروهايي که غير اختصاصي عمل ميکنند بيشتر است.

ما يک پديده اي داريم به نام اپي نفرين ريورسال )وارونگي اپي نفرين(: اگر همزمان از يک آلفا بلاکر استفاده کنيم و اپي نفرين به نظر شما چه اتفاقي ميفتد؟
فرض کنيد يک نفر داروي ديفن هيدرامين مصرف کرده است، ديفن هيدرامين يکي از عوارض جانبيش اين است که آلفا بلاکر هست. اصلا يکي از عوارض جانبي ديفن هيدارمين اين است که اگر اورر دوز شود باعث افت فشار خون ميشود. يا مثلا داروي پرومتازين که بعنوان آنتي هيستامين هست، ولي باعث افت فشار خون هم ميشود چون آلفا را مهار ميکند.

حالا فرض کنين يک فرد همين دارو را استفاده کرده و بعد مجبور شديم به هر دليلي از داروي اپي نفرين استفاده کنيم.

تفاوت اپي نفرين با نور اپي نفرين در اين بود که اپي نفرين روي 9تا گيرنده تاثير ميگذاشت و نور اپي نفرين روي 3تا گيرنده تاثير ميگذاشت. حالا در اين کيس، دوتا گيرنده آلفا مهار شدند، پس دوتا گيرنده بتا ميماند، وقتي که تاثير روي گيرنده آلفا ندارد پس اپي نفرين تمام اثرش روي گيرنده هاي بتا2 هست. بتا2 هم که باعث وازوديلاسيون ميشدند. پس بنابراين امکان اينکه اپي نفرين بزنيد و فشارخون بياد پايين خيلي زياده. و ممکن هست که در بالين اين خيلي اتفاق ميفتد.

تاثير اپي نفرين به تنهايي روي فشار خون، افزايش فشارخون هست.

ولي وقتي اپي نفرين به همراه آلفا بلاکر مصرف شود، اپي نفرين فشار خون را کاهش ميدهد.

داروهاي اختصاصي آلفا بلاکر، مثل پرازوسين، ترازوسين، دوگزازوسين در دو جا استفاده ميشوند: .1 درمان فشار خون BPH .2 يا benign Prostatic Hyperplasia چرا براي BPH استفاده ميشود؟

کسي که دچار بزرگي پروستات ميشود، چون پروستات متصع ميشود و نزديک يورترال هست، احتمال دفع ادرار را کم ميکند. و بنابراين فرد دچار احتباس ادرار ميشود و بنابراين فرد هميشه احساس پري دارد و نميتواند به خوبي تخليه ادرار را انجام دهد. بنابراين يکي از داروهايي که تجويز ميشود داروي آلفا بلاکر هست که روي دو جا تاثير ميگذارد، .1روي پروستات و آن را از حالت اتصاع دربياورد. .2روي تريگون مثانه تاثير ميگذارد و باعث ريلکس شدن اسفنگتر مثانه ميشود. به اين دو علت داروي پرازوسين و ترازوسين و دوگزاسين براي BPH استفاده ميشود.

داروي فنوکسي بنزامين بصورت کپسول است و در درمان فئوکرموسايتو استفاده ميشود. در بالين دو استفاده ديگر هم دارد. يکي کارسينوئيد تومور )تومور ترشح کننده سروتونين چون فنوکسي بنزامين باعث مهار گيرنده هاي سروتونين هم ميشود.( يکي ديگر در مستوسايتوز )تومور ترشح کننده هيستامين( هم اثر دارد.

داروي فنتول آمين قاعدتا بايد مانند فنوکسي بنزامين در فئوکروموسايتوز استفاده شود. يک کاربرد جالب فنتول آمين اين است که در ايسکمي و نکروز ناشي از تزريق سهوي يک داروي آلفا آگونيست مثل نور اپي نفرين جلوگيري ميکند. يعني براي درمان ناشي از تزريق نور اپي نفرين داخل رگ ها. وقتي شما نور اپي نفرين را بعنوان لوکال آنستزيا استفاده ميکنيد. وقتي اين دارو را به صورت اين فيلتريشن استفاده ميکنيد، )اينفيلتريشن يعني تزريقي که در زير پوست صورت ميگيرد تا يک بالک عصبي را مهار کند( قاعدتا وقتي ميخواهند تجويز کنند معمولا يک ساکشن انجام ميدهند تا سوزن توي رگ نباشد حالا اگر اشتباهي داخل رگ بزنيد چه اتفاقي ميفتد؟ وازوکانستريکشن ميدهد و ممکن است باعث عدم خونرساني به بافت تحت تاثير اون رگ شود و بنابراين ممکن است باعث نکروز شود. در چنين شرايطي بايد يک آلفا بلاکر بزنيم که داروي فنتول آمين درمان اختصاصي اين است.

اين داروي فنتول آمين در هايپرتنشن هم استفاده ميشود که ناشي از برخي داروهاي سيمپاتو ميمتيک آمفتامين و کوکائين که فرد با اين داروها اوور دوز کرده است و دچار هايپرتنشن شده است، ميتوانيم از فنتول آمين استفاده کنيم. بهتر است از يک داروي آنتاگونيست سيستم سمپاتيک استفاده کنيم. در پديده ريباند استفاده ميشود. ريباند يعني برگشت. ريباند پديده است که با ترک قطع مصرف برخي داروها مثل کلونيدين ايجاد ميشود. داروي کلونيدين دارويي است که براي فشار خون استفاده ميشد. حالا اگر فردي که مدتي از اين دارو استفاده ميکرده، به يکباره اين دارو را قطع کند، در فشار خون افزايش شديد و ناگهاني داريم که به اين پديده ريباند ميگويند. علت آن اين است که پس از مدتي از مصرف داروي کلونيدين، بدن تعداد گيرنده هاي آن را کم ميکند که در اصطلاح به آن داون ريگوليشن ميگويند. حالا ما يک فرآيندي داريم که فرد پس از گذشت مدتي )شايد حدود يک سال( از مصرف کلونيدين، تعداد گيرنده ها در اثر مصرف کلونيدين کم شده است. يکباره که داروي کلونيدين حذف ميشود، سيستم سمپاتيکي داريم که تعداد گيرنده هاي آلفا2 که نقش ترمز را دارد کم است، حالا يکباره نور اپي نفرين آزاد ميشود و باعث فشار خون شديد ميشود که به اين پديده ريباند ميگويند.

براي درمان ريباند 2راهکار داريم: .1يا بايد کلونيدين را به فرد بازگردانيم. .2فنتول آمين را مصرف کند تا مشکل موقتا را حل کند.

*کلونيدين آلفا2 آگونيست است.

فنتول آمين براي پديده رينود هم استفاده ميشود. سندرم رينولد، نوک انگشتان سرد ميشود يعني خونرساني اين نواحي کم ميشود که داروي انتخابي براي آن داروهاي بلاکر کانال کلسيم است که ميتوان به همراه آن از فنتول

آمين هم استفاده کرد. از فنتول آمين نيز براي درمان اختلالات جنسي در آقايان هم ميتوان از اين دارو استفاده کرد.)فنتول آمين و يودمين( داروهاي اختصاصي آلفا بلاکر ها دوتا کاربرد اصلي داشتند، يکي براي درمان فشار خون. يکي براي .BPH

داروهاي پرازوسين، دوگزاسين، ترازوسين داروهايي هستند که به صورت اختصاصي گيرنده هاي آلفا را هم در عروق و هم در مثانه و پروستات مهار ميکند.

دوتا داروي ديگر دارمي بنام تامسولوسين و سيلودوسين که اينها تفاوتشان با داروهاي قبل اين است که اينها به صورت اختصاصي تري مياييند و گيرنده هاي آلفا را در پروستات تحت تاثير قرار ميدهند. يعني بيشتر تمايلشان به گيرنده هاي آلفا در پروستات هست. يعني شما به عنوان پزشک اگر بخواهيد دارو بدهيد براي درمان پروستات افرادي که دچار فشارخون نيستند، داروي تامسولوسين را ميدهيد. ولي اگر کسي فشار خون داشته باشد)معمولا به علت سن بالاي 91 فشار خون هم دارند( از داروي پرازوسين ميدهيد که هم فشار خون را درمان کند و هم پروستات را. و اگر فردي از قبل داروهاي ضد فشار خون را مصرف ميکرده است، بايد حواستان باشد که براي فرد تداخل دارويي ايجاد نشود.

خوب عوارض جانبي داروهاي آلفا1 بلاکر هاي اختصاصي اين است که باعث افت فشارخون وضعيتي ميشوند بنابراين مهمترين عارضه داروهاي هاي آلفا بلاکر هاي اختصاصي Orthostatic hypotension هست. بنابراين توصيه اي که شما به عنوان پزشک به بيماران داريد اين است که اگر ميخواهيد براي کسي که اين دارو ها را تجويز کنيد، بايد دوز اول را نصف و در زمان خواب استفاده کنند.

احتمال رفلکس تاکي کاردي با داروهاي غيراختصاصي بيشتر است. اين داروها ميتوانند باعث آنژين شوند. چون روي قلب تاثير ميگذارند و باعث تاکي کاردي ميشوند. بنابراين افرادي که آنژين دارند بايد با احتياط برايشان تجويز شود.

فنتول آمين هم يکسري اثرات وازوديلاسيون دارد که ارتباطي با مکانيسم اثرش ندارد)هنوز دليلش مجهول است(

داروهاي بتا بلاکر

آنتاگونيست هاي رقابتي گيرنده هاي بتا هستند.

انواع اين داروها:

.1 بتا1 سلکتيو

.2 پارشيال آگونيست

.3 بتا2 سلکتيو

.9 بتا1 و 2 سلکتيو

گاهي اوقات اين داروها عليرغم خاصيت بتابلاکري، دو خاصيت ديگر دارند: .1بي حسي موضعي .2حلاليت در چربي اينها زياد هست و ميتوانند خودشان را به ناحيه مغز برسانند. بنابراين داروهاي بتا بلاکري که حلاليتشان در چربي زياد هست، امکان عوارض جانبي مثل خواب آلودگي و آرام بخشي در آنها زياد است.

براي مثال پروپرانولول دارويي هست که در عموم به عنوان داروي ضد استرس استفاده ميشود. علت اينکه اين اتفاق در مورد بتا بلاکري مثل پروپرانولول ميفتد اين است که چون حلاليت در چربيش زياد هست ميتواند وارد مغز شود و روي مغز تاثير بگذارد و خاصيت ضد اضطراب هم ميتواند داشته باشد.

داروهايي که بتا بلاکر غير انتخابي هستند، به صورت غير انتخابي گيرنده هاي بتا بلاکر را مهار ميکنند. مثل داروي پروپرانولول که سردسته داروهاي بتا بلاکر هست، تيمولول و نادولول.

داروهاي بتا1 سلکتيو فقط گيرنده هاي قلب را مهار ميکنند و کاري به بتا2 ندارند. مثل آتنولول))Atenolol، اسمولول))Esmolol، متاپرولول))Metoprolol و آسبوتولول).)Acebutolol
به صورت کلي داروهاي انتخابي بهتر هستند. بين دو داروي بتا1 بلاکر و بتا1و2 بلاکر، داروي بتا1 بلاکر بهتر است چون بتا2 در برونش ها هست که در صورت بلاک شدن باعث تنگي نفس ميشود. شما به عنوان پزشک کسي که آسم دارد بين دو داروي پروپرانولول و متوپرولول ميخواهيد انتخاب کنيد، کدام يک را انتخاب ميکنيد؟ قطعا متوپرولول. چون پروپرانولول ممکن است آسم را بدتر کند.

دو داروي کاروديلول))Carvedilol و لابتالول))Labetalol آلفا-بتا بلاکر هستند. بنابراين کسي که دچار بيماري هاي قلبي عروقي هست و فشار خون بالايي دارد و قبلا سکته کرده و يا دچار CHF شده )کرونيک هارت فيلر( و شما از دارويي استفاده کنيد که هم گيرنده هاي آلفا را مهار کند و هم گيرنده هاي بتا را، خيلي هم بد نيست. بنابراين اين دو دارو از اين جهت ميتوانند خيلي مفيد باشند.

گاهي اوقات اين داروها بتا1 بلاکر و بتا2 آگونيست هستند: مثل دارو آسبوتولول، لابتالول و داروي پيندالول بعضي از اين دارو ها خاصيت لوکال آنستتيک دارند، يعني يه جوري خاصيت شبيه ليدوکائين دارند، وقتي اينها استفاده ميشوند، مخصوصا به صورت قطره چشمي، اگر داروي بتا بلاکر خاصيت تثبيت کنندگي غشا سلول را داشته باشند باعث ميشوند رفلکس هاي محافظتي چشم را از بين ببرد و بنابراين وقتي شما به عنوان دارو استفاده ميکنيد براي کاربرد ديگري، مثلا از بتا بلاکر )تيمولول( براي درمان گلوکوم استفاده ميکنيد، اگر خاصيت لوکال آنستتيک داشته باشد، خيلي بد ميشد، چون ممکن بود رفلکس هاي محافظتي را تا چند وقت از بين ببرد و فرد در معرض آسيب هاي قرنيه قرار ميگرفت. بنابراين اين خاصيت براي هر دارويي که اين خاصيت لوکال آنستتيک را نداشته باشد بهتر است.

در مورد حلاليت در چربي، هر دارويي که حلاليتش بيشتر باشد يعني ميتواند به داخل CNS نفوذ کند، پس بنابراين ميتواند عوارض ناشي از پروپرانولول را بدهد. يعني احتمال خواب آلودگي ناشي از پروپرانولول از آتنولول خيلي بيشتر است. پس بهتر است مواقع نياز به تمرکز، مثل رانندگي، از داروي پروپرانولول استفاده نکنيد.

وقتي از شما پرسيدند آيا براي کاهش استرس از داروي پروپرانولول براي آزمون کنکور استفاده کنم يا نه؟ شما با توجه با تاثيري که پروپرانولول روي مغز دارد و شايد سطح هوشياري را پايين بياورد، اصلا توصيه نميشود.

** يه نکته: بين آلفا بلاکرهاي انتخابي)مثل پرازوسين( و غير انتخابي)مثل فنتالامين(، غير انتخابي ها باعث تاکي کاردي ميشن، چرا؟ چون علاوه بر الفا-1، الفا-2 رو هم مهار ميکنه و باعث ميشه که سيستم سمپاتيک ترمز نداشته باشه و با تاثير بر قلب باعث تاکي کاردي ميشه.

بتا بلاکرها

مشتقات پروپرانولول هستن و به چهار دسته تقسيم ميشن:

بلاکر:بتا-1آتِنولول،اِسمولول، متوپرول و اَسِبوتولول

بتا-2 بلاکر

بتا بلاکر هاي غير انتخابي: پروپرانولول، تيمولول و نادولول

الفبتا-بلاکر: کاروِديلول، لابِتالول

از بتا-2 بلاکرها نميتونيم استفاده کنيم چون گيرنده بتا-2 در ريه باعث گشادي برونش ها ميشه و اگه از بتا-2 بلاکرها استفاده کنيم باعث تنگي برونش ها و خفگي ميشه، هرچند که بتا-2 بلاکر ها با تاثير بر گيرنده بتا-2 موجود در عروق باعث تنگي عروق و افزايش فشارخون ميشن، اما به دليل تاثير بر برونش ها و تنگي انها، استفاده نميشن.

داروهاي بتا-1 بلاکر استفاده هاي زيادي دارند از جمله در کنترل فشارخون. يکي از راهکارهاي کاهش فشار خون، کاهش تعداد ضربان قلب هست که اين داروها ميتونن اينکارو انجام بدن. از ديگر مصارف اين داروها ميشه به درمان تپش قلب و تاکي کاردي اشاره کرد.

دارو هاي الفا-بتا بلاکر ها علاوه بر بتا، الفا رو هم مهار ميکنن و اين حالت ميتونه مفيد باشه چون اکثر کسايي که مشکلات قلبي عروقي دارن فشارخونشونم بالاس و چه بهتر که ما از دارويي استفاده کنيم که هر دو اين مشکلاتو همزمان حل کنه. مثل مواردي که بيمار دچار CHF هست و ما فشارخون و ضربان قلب رو همزمان درمان ميکنيم.

دارو هاي بتا بلاکر در مدت طولاني خودشون ميتونن باعث CHF بشن اما جلوتر ميگيم که چرا از اين دارو ها براي درمان CHF استفاده ميشه.

نکته: داروي نِبيوُلول)بتا-1 بلاکر( داراي خاصيت وازوديليشن)يا همون گشادي عروق( هست که اين خاصيت به خاطر مکانيسم عملش نيست و به دليل ساختمان شيميايي خاص خودش اينجوريه و ارتباطي به بتا-1 بلاکر بودنش نداره.

بعضي از دارو هاي بتا بلاکر داراي خاصيت Partial agonist ي هستند يعني بتا-1 رو مهار ميکنن و همزمان آگونيست بتا-2 هستن واين خاضيت خوبي هست. به اين دارو ها اصطلاحا intrinsic ( ISA )sympathomimetic activity گفته ميشه يعني توانايي ذاتي افزايش سيستم سمپاتيک رو دارن. از اين دسته دارو ها پيندولول و اسبوتولول رو ميشه نام برد که کمتر باعث برونکو اسپاسم ميشن و ميشه از اين داروها براي درمان افرادي که آسم دارند استفاده کرد.

و اما در مورد خاصيت Local anesthetic activity يا بي حسي موضعي، دارو هاي بتا بلاکر که داراي اين خاصيت هستند رو نميشه واسه درمان گلوکوم استفاده کرد چرا که رفلکس هاي محافظتي چشم رو از بين ميبره و ميتونه باعث زخم قرنيه و يا مشکلات ديگه بشه. به عنوان مثال ما براي درمان گلوکوم از تيمولول استفاده ميکنيم که به صورت قطره چسمي استفاده ميشه ولي خاصيت بي حسي موضعي نداره. به خاطر همين تفاوت هاي خواص فيزيکو شيميايي داروهاست که فرم استعمال دارو ها مشخص ميشه، مثلا بعضي ها کپسول هستند و بعضي ها رو به صورت سيستميک استفاده ميکنيم يا به صورت موضعي و… از نظر فارماکوکينتيک اغلب داروهاي بتا-بلاکر به صورت خوراکي استفاده ميشن چون جذب سيستميک خوبي دارن و البته اين دارو ها به صورت تزريقي هم استفاده ميشن مثلا ما داروي پروپرانولول و متوپرولول تزريقي هم داريم و در شرايط خاص استفاده ميشه، نه تنها اين داروها در درمان فشار خون استفاده ميشوند بلکه در درمان آريتمي هم استفاده ميشوند. داروي اسمولول کمترين نيمه عمر رو داره، وقتي که يه دارويي نيمه عمر کمي داشته باشه )مثلا 5 دقيقه( نميتونيم به صورت خوراکي ازش استفاده کنيم چون در طي روز بايد چندين بار مصرف بشه، همچنين نميتونيم به صورت تزريق عضلاني از اين دارو استفاده کنيم چون همون مشکل خوراکي رو داره و بايد تزريقات مکرر داشته باشيم، ولي ميتونيم به صورت انفوزيون مداوم )تزريق داخل سرم بيمار( از اين دارو استفاده کنيم. پس نيمه عمر دارو هم ميتونه نوع مصرف دارو يا همان انديکاسيون دارو رو تعيين کنه.

نکته: داروي نادولول بيشترين نيمه عمر را دارد.

موارد مصرف بتا بلاکرها

-1 درفشار خون استفاده ميشوند -2 در تاکي کاردي -3 اريتمي -9 در کاهش استرس)پروپرانولول، چون بيشترين نفوذ به سيستم عصبي مرکزي را دارد( -5 درمان گلوکوم )با تاثير بر گيرنده هاي بتا در چشم و کاهش cAMP

و در نتيجه کاهش توليد مايع زلاليه( -6 آنژين CHF -7 يا-8 Chronic heart failure فئوکروموسيتوم) توموري در مدولاي غدد فوق کليه که اپي نفرين ترشح مي کنند( )لابتالول(

نکته: بعضي از بتا بلاکر ها مثل کاروديلول، لابتالول)هردو الفا-بتا بلاکر هستند( و به مقدار کمتر متوپرولول، در تحقيقات باليني نشون داده شده که ميتونن باعث کاهش مرگ و مير و کاهش ابتلا به بيماري هايي مانند CHF بشن. گيرنده هاي بتا باعث افزايش قدرت انقباضي قلب ميشن و اگه بتا بلاگري مثل کاروديلول به فرد تجويز کنيم عملا بايد CHF رو تشديد کنه اما چطور ممکنه که اين دارو براي CHF مفيده؟ دليلش اينه که اين بتا-بلاکرها ضربان قلب رو کاهش ميدن و در نتيجه نياز قلب به اکسيژن رو کاهش ميدن. در نتيجه احتمال ايجاد اريتمي و يا مشکلات قلبي با اين غلظت کم اين داروها و در دراز مدت، کم ميشه.

ساير موارد استفاده از پروپرانولول:

داروي انتخابي پيشگيري از حملات ميگرن

درمان هايپرتيروئيدي)کاهش ضربان قلب(

درمان استرس و اضطراب

درمان لرزش اساسي (essential tremor)چون گيرنده هاي بتا در عضلات باعث لرزش ميشوند و اين دارو با تاثير بر اين گيرنده ها لرزش را کم ميکند.

عوارض جانبي

-1 مهمترين عوراض جانبي بتا-بلاکرها عوارض قلبي عروقي انهاست، که باعث برادي کاردي، A-V بلاک و نهايتا ايست قلبي ميشوند

-2 تنگي برونش ها يا Bronchoconstriction که توسط داروي هاي غير انتخابي مثل پروپرانولول

و مشتقات آن ايجاد ميشه و به همين خاطر اگر کسي بيماري آسم داره بايد از داروهاي انتخابي مثل متوپرولول يا آتنولول استفاده کنه.

-3 کاهش ترشح انسولين ) اين دارو ها ميتونن اثرات تزريق بيش از حد انسولين مثل لرزش و تاکي کاردي و… رو کاهش بدن(

-9 عوارض مغزي، که مربوط به داروهايي است که از سد خوني-مغزي عبور ميکنن مثل پروپرانولول که از عوارض اين دارو خستگي و خواب الودگي هست. همچنين پروپرانولول ميتونه باعث تغيير در ريتم و الگوي خواب يا کابوس شبانه هم بشه

-5 اختلالات جنسي در مصرف دراز مدت

آنتي بيوتيک ها

ما يه اصطلاحي داريم به اسم عوامل ضد ميکروبي يا داروهاي ضد ميکروبي که شامل داروهاي: آنتي بيوتيک ها، آنتي وايرال يا ضد ويروسي، آنتي فونگال يا ضد قارچي، داروهاي آنتي هلمينتيک يا ضد کرم و آنتي پروتوزوآ يا ضد پروتوزوآ

آنتي بيوتيک ها براي درمان بيماري هاي عفوني استفاده ميشن. باکتري ها به دو دسته ي گرم مثلت و گرم منفي تقسيم ميشن که تفاوت آنها در ديواره سلولي است؛ گرم مثبت ها ديواره ضخيم و گرم منفي ها ديواره نازک دارند. ديواره ي ضخيم گرم مثبت ها هدف خوبي براي داروهاي انتي بيوتيک است چرا که اگر اختلالي در ديواره ي اين باکتري ها رخ دهد موجب مرگ باکتري ميشود. در باکتري هاي گرم منفي ديواره از اهميت کمتري برخوردار است ولي غشاي خارجي گرم منفي ها که همان LPS است)؟( هدف خوبي براي انتي بيوتيک هاست.

باکتري هاي گرم مثبت شامل: استرپتوکوکوس، استافيلوکوکوس،باسيلوس، کلستريديوم، کوريته باکتريوم، انتروکوک، لاکتوباسيل، ليستريا و بورليا)عامل بيماري لايم(

باکتري هاي گرم منفي ها شامل: انتروباکترياسه ها مثل اشرشياکلي، سالمونلا، شيگلا، سودوموناس، هليکوباکتر پيلوري )عامل زخم معده(، ويبريوکلرا)عامل وبا(، لژيونلا، اسپيروکت ها و نايسريا

محل اثر دارو هاي انتي بيوتيک:

ديواره سلولي، مثل: پني سيلين ها، سفالوسپورين ها و کلا بتالاکتام ها

غشاي سلولي مثل:پلي ميکسين

سنتز DNA مثل: مترونيدازول

سنتز پروتئين مثل: آمينوگليکوزيد ها و تتراسايکلين

انتي بيوتيک: ماده ي توليد شده توسط يک موجود که با تاثير بر موجود ديگر باعث مرگ آن شود )تعريف اوليه(

انتي بيوتيک ها بر اساس منبع توليد:

-1 طبيعي مثل پني سيلين

-2 نيمه صناعي مثل آموکسي سيلين

-3 صناعي مثل مترونيدازول و سيپروفلوکساسين

دسته بندي باکتري ها بر اساس تاثيري که بر باکتري ميگذارد:

-1 باکتريوسايد)کشنده ي باکتري(مثل پني سيلين ها)آموکسي سيلين، آمپي سيلين، تيکار سيلين و…( سفالوسپورين ها )مثل سفکسيم، سفالکسيم، سفپيم، سفالوزولين و…( نيتروايميدازول ها )مثل مترونيدازول( فلوروکينولون ها )مثل ناليديکسيد اسيد و سيپروفلوکساسين، لئوفلوکساسينو اوفلوکساسين( آمينوگليکوزيدها )مثل جنتامايسين، نئومايسين، آميکاسين( و کوتريموکسازول)ترکيب دو داروي تري متوپرين و سولفامتوکسازول)؟((

-2 باکتريوستاتيک) متوقف کننده ي چرخه ي تکثيري باکتري(مثل ماکروليد ها )آزيترومايسين، اريترومايسين(، لينکوزآميد ها)لينکومايسين، کليندامايسين( تترا سايکلين ها )تتراسايکلين، داکسي سايکلين( سولفوناميد ها )سولفومتوکسازول، سولفوديازين( دي آمينوپريميدين ها )تري متوپرين، تري متامين( و کلرامفنيکل

باکتري هاي باکتريواستاتيک يا پروتئين سازي يا سنتز متابوليت هاي حياتي)مثل تتراهيدروفولات که در ساختمان پورين و پريميدين ها نقش دارد( رو مهار ميکنن.

نکته: در بيماران ايدزي نبايد از آنتي بيوتيک هاي باکتريواستاتيک استفاده کرد چون اين انتي بيوتيک ها باعث مهار باکتري ميشوند و سيستم ايمني باکتري را نابود ميکند اما در بيماران ايدزي چون سيستم ايمني ضعيف شده است باکتري ها نابود نميشوند.

مکانيسم مقاومت به انتي بيوتيک ها:

-1 جلوگيري از ورود انتي بوتيک

-2 پمپ انتي بيوتيک به خارج از سلول توسط باکتري ها)مکانيسم ايفلاکس(

-3 توليد آنزيم و از بين بردن آنتي بيوتيک)بتالاکتاماز()مثلا استافيلوکوکوس اورئوس به خاطر داشتن بتالاکتاماز به پني سيلين Gمقاوم هست(

-9 تغيير رسپتور يا تارگت)هدف(

-5 تغيير روش توليد متابوليت)در مواردي که انتي بيوتيک ما متابوليت هاي مصرفي باکتري را مهار ميکند(

مکانيسم اثر انتي بيوتيک ها:

-1 اثر بر ديواره سلول)مثل بتالاکتام ها که شامل پني سيلين ها، سفالوسپورين ها و کارباپنم، ايمي پنم، مونوباکتام و ونکومايسين(

-2 تاثير بر DNA )کينولون ها،ريفامايسين يا ريفامپين)درمان سل( ومترونيدازول(

-3 تاثير بر سنتز پروتئين )کلرامفنيکل،ماکروليد ها، کليندامايسين، تتراسايکلين و آمينوگليکوزيد ها(

-9 تاثير بر مسير توليد تترا هيدروفوليک اسيد )تري متو پريم،سولفوناميد ها(

دوتا اصلاح داريم، يکي MIC و ديگري. MAC

ام آي سي :(MIC) حداقل دوزي از داروست که باعث مهار رشد قابل توجه باکتري ميشود.

ام اِي سي :(MAC) حداقل دوزي از دارو که باعث مرگ و مير 11.1 درصد باکتري ها ميشه.

در واقع MIC و MAC معادل دوز و قدرت انتي بيوتيک هاست.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

 

پني سيلين چیست و کاربردهای آن

براي بالا بردن کارآمدي))efficacy پني سيلين ميتوان دارويي مهار کننده بتاالکتاماز تجويز کردکه مثال معروف آن داروي co-amoxi clavاست که اين دارو شامل amoxicillin+ clavulanic acid ميباشد که به اشکال مختلفي مثل کپسول و شربت و…مصرف مي شود.

نکتهclavulanic acid:1 در دارو نقش مهارکننده پني سيلينازرا ايفا مي کند.

نکتهco-amoxi clav:2در کيسهاي مقاوم به آموکسي سيلين استفاده مي شود.

موارد مصرف:Co-amoxi clav

(Sinusitis .3بيشترين موارد مصرف(

Otitis media .2

(Recurrent tonsillitis .1التهاب لوزه ها(

Bronchopneumonia,bronchitis, .4

Aspiration pneumonia

Urinary tract infection .5

.6 گازحيواناتي:مثل سگ و گربه چون فلور نرمال دهان اين حيوانات گرم مثبت است و با اين دارو درمان مي شود

.7 آبسه هاي دندان

:Broad spectrum penicillins

piperacillin.1

Ticarcillin.2

? اين دارو ها طيف اثر گسترده اي دارند.

بيشتر بر روي گرم منفي ها)مانند سودومونا.کلبسيال.انتروباکتر( تاثير دارند.

? به پنيسيلينازها )بتاالکتاماز( حساساند.

? معموال از اين داروها به همراه aminoglycoside استفاده ميشود )اثر سينرژيسم(.

مهار کنندهاي بتاالکتاماز:

-3 Tazobactam
-2 Clavulanic asid
-1 Sulbactom

اين دارو ها خاصيت آنتي باکتريال ندارند و صرفا مهارکننده آنزيم بتا الکتاماز هستند.

اثر سينرژيسم دارويي:

? Piperacillin + tazobactam

? (Ampicillin + sulbactamدر آبسه هاي ريوي استفاده مي شود.(

? Ticarcillin + Clavulanic Acid

? (Clavulanic acid + amoxicillinکو آموکسي کالو( :Adverse effects of penicillins

اثرات جانبي پني سيلين ها:

.1آلرژي:راش هاي پوستي،تب،کهير،تب،التهاب مفاصل،نفريت،آنمي هموليتيک)بسيار نادر(،شوک آنافيالکسي)در درمان آن از اپي نفرين و آنتي هيستامين استفاده مي شود.(

.2آلرژي زايي متقاطع):)Crossallergenicity

مثال:اگر فردي به پني سيلينGحساس بوده ممکن است به آموکسي سيلين هم حساس بوده حتي ممکن است به بتاالکتام هاي ديگر مثال سفالوسپورين ها نيز حساسايت نشان دهد.
.3مشکالت گوارشي:

اين مشکالت به 2دليل ايجاد مي شود،

الف(داروها مستقيما باعث تحريک دستگاه گوارشي مي شوند.

ب(:superinfectionيعني از بين بردن گونه هاي فلور و رشد گونه هاي غير فلور و بيماريزا

نکته:(pseudomembranous colitisکوليت غشاي کاذب(نوعي superinfectionاست که در اثر رشد بيش از حد کلستريديوم ديفيسيل)نوعي باکتري هوازي( ايجاد ميشود.که در درمان آن از مترونيدازول استفاده مي شود،اگرچنانچه اين دارو جواب نداد ازونکومايسن استفاده مي کنيم.

.4دارويmethicilin باعث نفريت ميشودبنابرين در افرادي با مشکل کليوي استفاده نميشود.

Nafcillin.5 باعث نوتروپني))neutropeniaميشود.

:Skin Testing

اگر فردي قبال پني سيلين کرده باشند مشکلي نيست اما در غير اينصورت براي جلوگيري از آلرژي و شوک آنافيالکسي از تست پني سيلين استفاده مي شود.
Penicilloyl-polylysine: PPL,

Benzyl penicilloyl polylysine

اما از آنجا که اين ترکيبات در دسترس همگان نيست و در بيمارستان ها خريداري نمي شود ازPenicillin G, potassium

استفاده مي کنيم که آنرا به دو صورت(Intradermal testتزريق داخل پوست(، puncture (testخراشي روي ساعد ايجاد ميکنيم و يک قطره از محلول را روي آن ميچکانيم.در صورت+شدن تست در محل تزريق قرمزي،خارش،برآمدگي ايجاد ميشود.

**نکته باليني: براي افرادي که به پني سيلين حساسيت دارند شوک حتي با يک مولکول هم ميتواند رخ ميدهد بنابرين تست هيچگاه نبايد به صورت زيرپوستي تزريق شود.

CEPHALOSPORINS

*اين داروها از مشتقات7آمينوسفالوسپوريک اسيد هستند و حاوي حلقه بتاالکتام هستند،که بر اساس ورود به بازاربه نسل اول،دوم،سوم،چهارم تقسيم بندي مي شوند. **اين داروها هم به صورت تزريقي و خوراکي هستند.

** نسل هاي دارو از نظر طيف اثر و موارد استفاده کامال باهم متفاوتند.

**مکانيسم اصلي دفع اين دارو،دفع ادراري آن است اما بعضي آزآنها تحت تاثير آنزيم هاي کبدي قرار ميگيرند)مثالCefoperazoneو ceftriaxone دفع صفراوي دارند.(
**اکثرداروهاي نسل3و2 وارد مغز نميشوند،بنابرين ازآنها در درمان مننژيت استفاده نميکنيم.(

:Mechanisms of Action

مقاومت و مکانيسم اثر اين داروها مشابه پني سيلين هاست و همانند آنها به PBP متصل ميشوند و آنزيم ترانس پپتيداز را مهار ميکند.

خاصيت باکتري کشي))bactericidal دارند.

:1st generation cephalosporins

Cefazolin (parenteral) )نام تجاري:)KEFLIN

Cephalexin (oral) KEFLEX

Cephalothin (parenteral)

:Parenteral**تزريقي:oral/خوراکي

اغلب براي عفونت هاي گرم+ استفاده مي شوند و حساسيت به بتاالکتاماز دارند.

**در عفونت هاي گرم مثبت به ويژه کوکسي هاي گرم(+استافيلوکوک،استرپتوکوک( استفاده ميشود.

**در بعضي از گرم منفي ها)E.coli،)Klebsiella pneumoni نيز استفاده ميشود.

:Clinical uses

-در عفونت هاي حساس به اين داروها استفاده ميشود)سپتي سمي،اندوکارديت،pneumonia،)urinary tract infection
:Surgical prophylaxis-قبل ار عمل براي اينکه فرد در طي عمل جراحي يا بعد از آن دچار عفونت نشود

:2nd generation cephalosporins
? Cefamandole

? , Cefuroxime

? , Cefaclor

? , Cefoxitin

? , Cefotetan

*بر روي گرم منفي ها تاثير ميگذارند و تاثير آنها بر روي گرم مثبتها کمتر است.

*اغلب بر روي باکتري هاي گرم منفي به تهايي يا به همراهaminoglycosidاستفاده ميشود. *در عفونت هاي هموفيلوس آنفوالنزا و Moraxella catarrhalis استفاده ميشود.) )cefamandole, cefuroxime, cefaclor
Cefoxitin, Cefotetan** ??بر روي??bacteroides fragilisتاثير دارند.
? :3rd generation cephalosporins

? Cefoperazone

? Ceftizoxime

? Cefotaxime

? Ceftriaxone

? Ceftazidime

? Cefixime

تا امروز بيشترين طيف اثر بر روي باکتري هاي گرم مثبت و منفي مربوط به اين نسل مي باشد.

** بر روي هموفيلوس آنفوالنزا، نايسريا و انتروباکترها تاثير ميگذارند.

**برخالف دو نسل گذشته وارد BBB ميشوند به استثناء Cefoperazone وCefixime

موارد مصرف نسل:3

عفونتهاي شديد

Penicillin-resistant-sterptpcoccouspneumonia)** Ceftriaxone :PRSP و cefotaximeare

**سودوموناس:cefoperazone, ceftazidime

**باکتريا فراژيليس:Ceftizoxime

**نايسريا گنوره)عامل سوزاک(:,(Ceftriaxone (parenteral) and cefixime (oral

**اوتيت مديا

نکته(هرچند امروزه از ceftriaxoneبعنوان درمان اول اوتيت مديا در درمانگاه ها استفاده نمي شود اما يکبار تزريق آن به اندازه 31روز مصرف آموکسي سيلين جواب ميدهد.

:4th generation Cephalosporins

Cefepime*

Ceftaroline*

حيطه اثر خيلي خيلي گستردهاي دارند هم بر روي گرم مثبت و هم گرم منفي تاثير دارند. خوشبختانه داروي گران قيمتي است و فقط در موارد خاص استفاده ميشود و طيف افرادي که از اين دارو استفاده ميکنند کم است، بنابراين مقاومت ايجاد نميشود.

:Ceftaroline

اين دارو بر روي methicillinresistant staphylococci نيز جوابگو ميباشد.

عوارض سفالوسپورين:

بسيار شبيه به پنيسيلينها هستند، باعث ايجاد آلرژي ميشوند.

? :Cross-hypersensitivity

با داروهاي گروه خود) نسل3و2و1و)4 حساسيت ايجاد کنند.

? :Cross-reactivity مثال با پنيسيلينها
? درد در محل تزريق

? :Phlebitis التهاب و گرفتگي سياهرگهاي بدن

? :Nephrotoxicity مخصوصا وقتي سفالوسپورين ها به همراه aminoglycosidها استفاده شود اثر سوء دارد.

? Hypoprothrombinemia

? Disulfiram-like reactions with ethanol

نکته تکميلي(پس از مصرف الکل دو آنزيم الکل دهيدروژناز وآلدهيد دهيدروژناز در تجزيه آن نقش ايفا مي کند،که الکل را به استالدءيد و سپس به استات تبديل ميکند که استات از طريق ادرار دفع مي شود،حال اگر دارويي تجويز شود استالدءيد دهيدروژناز را مهار کند سطح آلدهيد در بدن باال مي رود،استالدهيد سبب سرگيجه تهوع استفراغ ميشود.

****نکته بسيار مهم:

چند سال پيش سازمان غذا و دارو اعالم کرد که 27 نفر در اثر مصرف ceftriaxoneفوت کردند تصور بر اين بود داروها مشکل دارند،اما بعدا به اين نتيجه رسيدند که اثر اين دارو با محلول هاي حاوي يون کلسيم)نه مصرف مکمل هاي کلسيم به صورت )oral استفاده شود تشکيل رسوب داده و باعث انعقاد عروقي شده و مرگ ايجاد مي کند.

بنابرين هرگزCeftriaxone با محلول هاي حاوي يون کلسيم مانندRinger’s استفاده نشود.

#دوست خواهر استاد! در اثر همين رسوب در مراغه به لقاء هللا پيوست! فاتحه…

:Other B lactam antibiotic

:Carbapenems

:Imipenem1.مهمترين و پر مصرف ترين نوع در ايران Doripenem2.
Meropenem3.

Ertapenem.4

:Monobactams

? Aztreonam1.

**کارباپنم:

• طيف اثر گسترده اي روي گرم+ ها و گرم منفي ها و هوازي و بي هوازي ها دارند.

• مکانيسم اثر مشابه پني سيلين است.

• عليه p.aeruginosa وacinetobacter استفاده ميشوند به استثناء Ertapenem

• به صورت تزريقي استفاده مي شوند.

• در عفونت هاي سودوموناس به همراهAminoglycosidها استفاده ميشوند

IMIPENEM

اين دارو در بازار به صورت تنها وجود ندارد،و به همراه Cilastatin ميباشد.چرا؟؟؟

? زيرا داروي ايميپنم توسط renal dehydropeptidase متابوليزه ميشود که اين متابوليت سمي مي باشد،و باعث ايجاد نفروتوکسيک ميشود و ثانيا وقتي دارو متابوليزه ميشود غلظت دارو کم ميشود و کارآمدي دارو کم ميشود و براي عفونت هاي ادراري))UTI خيلي موثر نيست،از اين دارو به همراه اميپنم از cilastatin که مهارکنندهrenal dehydropeptidase است،استفاده ميشود.

:Imipenem indications

Intra-abdominal infections

Bone and joint infections

Skin and soft-tissue infections

Urinary-tract infections

Biliary-tract infections

Hospital-acquired pneumonia

Septicemia

Gonorrhoea

Surgical infection prophylaxis

عوارض جانبي :Imipenem

• مشکالت گوارشي

• راش پوستي

• :Cns toxicityدر دوز هاي باال که باگيجي انسفالوپاتيو تشنج مي تواند همراه باشد.
:Monobactam

Aztreonam.1

• فقط بر روي گرم منفي و هوازي ها تاثيد دارد اما بر روي گرم مثبت و بي هوازي ها بي اثر است.

• مکانيسم اثري مشابه پني سيلين دارند.

• براي اعمال اثر به PBP3متصل مي شوند.

• تزريق به صورت IV

• از طريق ادرار دفع مي شود،نيمه عمر دارو در بيماري هاي کليوي افزايش مي يابد.

• تاثير بر رويKlebsiella, Serratia Pseudomonas دارند

• اثرات آلرژي متقابل))cross-allergenicity با پني سيلين ندارند.

عوارض جانبي دارو:

• مشکالت گوارشي

• سر درد

• سر گيجه

• Hepatoxicity

• راش پوستي

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

آنتي بيوتيک ها

آنتي بيوتيک ها را بر اساس محل اثرشان))site action در باکتري به گروه هاي مختلف طبقه بندي مي کنند، بعضي از آنتي بيوتيک ها بر روي ديواره ي سلولي باکتري )cell wall( اثر مي کنند ، بعضي ها بر روي پروتئين سازي در باکتري اثر مي کنند،بعضي ها بر روي ساخت DNAدر باکتري اثر مي کنند.اما بحث جلسه امروز ما در مورد آنتي بيوتيک هايي هست که بر روي ديواره ي سلولي اثر مي کنند .

آنتي بوتيک هاي مهارکننده ساخت ديواره سلولي

همانطور که مي دانيد ديواره سلولي باکتري ها از يکسري مونو مر هاي پپتيدوگليکان و قند هاي آميني که مثل آجر در کنار هم قرار گرفته اند تشکيل شده است ، که بوسيله ي پيوند هاي قندي در طول و بوسيله پيوند هاي پپتيدي در عرض به همديگر متصل شده اند و يک ديواره ي محکم به نام Cell wall در باکتري بوجود آورده اند.

دارو هاي مؤثر بر ديواره ي سلولي به سه دسته ي کلي طبقه بندي مي شوند :

-1پني سيلين ها -2 سفالوسپورين ها -3 متفرقه ها

پني سيلين ها به انواع مختلفي تقسيم مي شوند که سر دسته آن ها پني سيلين G هست که خصوصيات گروه پني سيلين را به اين پني سيلين تعميم مي دهند.دسته ي بعدي سفالوسپورين ها هستند که بر اساس زمان ورود به بازار به نسل هاي مختلف طبقه بندي مي شوند.آن هاي که قديمي بودند نسل اول،بعد نسل دوم ،بعد نسل سوم و چهارم و نسل پنجم هم در حال ورود به بازار هست.متفرقه ها هم شامل گروه هاي کارباپنم ،آزترئونام،ونکومايسين ها مي باشند .

به پني سيلين ها ،سفالوسپورين ها ،کارباپنم و مونوباکتام)آزترئونام( ها دارو هاي بتاالکتام مي گويند چون اين دارو ها در ساختمان شيميايي خود داراي حلقه ي چهارضلعي بتاالکتام هستند .

نکته :ونکومايسين جز دارو هاي بتاالکتام نمي باشد و حلقه چهارضلعي بتاالکتام در ساختمان خود ندارد .
مشکل مهمي که در مورد دارو هاي بتاالکتام ها وجود دارد:

-1 بحث حساسيت مي باشد.افرادي به اين دارو ها حساسيت دارند.

-2اگر حساسيت به اين دارو ها وجود دارد احتماال حساسيت متقاطع هم وجود دارد .يعني مثال اگر کسي به پني سيلين حساسيت داشته باشد احتماال به دارو هاي ديگه اي مثل سفالوسپورين هم حساسيت داشته باشد))Cross reaction پس بتاالکتام ها شامل :

-1پني سيلين ها

-2سفالوسپورين ها

-3کارباپنم ها

-4مونوباکتام ها )آزترونام(

دارو هاي بتاالکتام ها يک حلقه چهارضلعي بتاالکتام دارند)که باB نشان داده شده است(که اين حلقه بتاالکتام براي فعاليت آنتي بيوتيک الزم است.تحت هر شرايطي اين حلقه بشکند دارو خاصيت آنتي بيوتيکي خود را از دست مي دهد.

اگر يک باکتري بتواند آنزيمي توليد کند که بتواند حلقه بتاالکتام را بشکند،ديگر آنتي بوتيک بر روي آن اثر نخواهد کرد که به اين آنزيم ها بتاالکتاماز مي گويند.)اگر آنزيم بر روي حلقه بتاالکتام پني سيلين تاثير بگذارد به آن پيني سيليناز مي گويند و اگر بر رو حلقه بتاالکتام سفالوسپورين تاثير بگذارد سفالوسپوريناز گفته مي شود.(با توليد اين آنزيم باکتري ها در مقابل آنتي بيوتيک هاي بتاالکتام مقاوم مي شوند .

اگر فردي با گلو درد چرکي به ما مراجعه کرد و ما از بتاالکتام ها استفاده کرديم و مشاهده شد که اثر چنداني ندارد بايد حدس زد که اين باکتري با توليد آنزيم بتاالکتاماز در مقابل بتاالکتام ها مقاوم شده است بايد از ديگر آنتي بيوتيک ها مثل کوآموکسي کالو استفاده کرد .

وقتي باکتري آنزيم بتاالکتاماز توليد مي کند ما دو راه حل داريم که بتوانيم آنزيم بتاالکتاماز بي اثر کنيم :

-1يا بايد ساختار شيميايي آنتي بيوتيک را تغيير دهيم و جوري بسازيم که در مقابل آنزيم بتاالکتاماز مقاوم باشد مثل کولوکسازيلين

-2يا بايد با داروي اصلي را با يک دارويي ترکيب کنيم که خودش آنتي بوتيک نباشد ولي بتواند آنزيم بتاالکتاماز را مهار کند تا داروي اصلي بتواند باکتري را از بين ببرد مثل کوآموکسي کالو که از آموکسي سيلين و کالووالنيک اسيد ساخته شده است که کالووالنيک اسيد آنزيم بتاالکتاماز را مهار مي کند و آموکسي سيلين به عنوان داروي اصلي باکتري را از بين مي برد .

(کالووالنيک اسيد)+clav (آموکسي سيلين)+amoxi (با هم)Co –amoxiclav = Co

قبال داروي انتخابي براي سينوزيت آموکسي سيلين بود ولي امروزه بر اساس مقاومت هاي به وجود آمده داروي انتخابي براي درمان سينوزيت کوآموکسي کالو است .
پني سيلين ها

پني سيلين ها بتاالکتام هايي هستند که از مشتقات 6 امينو پيني سيالنيک اسيد مي باشند.که بر اساس تغيير هاي شيميايي که در ساختمان 6 آمينو پيني سيالنيک اسيد ايجاد شده است به انواع مختلفي تقسيم مي شوند.

وقتي ساختار شيميايي يک آنتي بيوتيک تغيير مي کند، اثر و طيف اثر آن نيز تغيير مي کند مثال آموکسي سيلين يک آمينو پيني سيلين است اثر و طيف اثرش با پيني سيلين متفاوت است .لذا حساسيت باکتري ها به انواع پيني سيلين متفاوت است.

انواع مختلف پيني سيلين ها از نظر بحث هاي فارماکينتيک )متابوليسم ،سرعت دفع و…(با هم متفاوت هستند.

پيني سيلين ها اولين بار بوسيله دکتر آلکساندر فليمينگ از يک قارچ به نام Penicillium chrysogenum استخراج شد.

پيني سيلين ها مولکول هاي قطبي هستند . پيني سيلين ها کمتر متابوليزه مي شوند و بيشتر به صورت تغيير نکرده وارد ادرار مي شود و از طريق ادرار دفع مي شوند.

دارو هاي پيني سيلين کال دارو هاي safe هستند و side effect هايي کمي دارند البته استثنا هايي هم وجود دارد که پيني سيلين مي تواند باعث شوک انافالکسي شود ولي در افراد خيلي اندک اين شوک ايجاد مي شود.

پيني سيلين ها از سد خوني -مغزي در حال عادي عبور نمي کند.ولي در بيماري مننژيت پيني سيلين ها مي توانند از سد خوني –مغزي بگذرند و وارد مننژ شوند به همين دليل يکي از دارو هاي انتخابي براي مننژيت پيني سيلين G هست .

گفتيم دارو هاي پيني سيلين معموال دست نخورده از طريق ادرار دفع مي شوند ، اگر فرد به همراه پيني سيلين از دارو ي ديگري که آن هم از طريق ادرار دفع مي شود استفاده کند امکان بر هم کنش بين اين دو دارو وجود دارد. مثال اگرفردي به همراه پيني سيلين ها از دارو ي پرو بنسيل )دارويي که براي درمان نقرص استفاده مي شود و از طريق ادرار دفع مي شود( استفاده کند. پرو بنسيل و پيني سيلين با هم در دفع شدن از طريق ادرار رقابت مي کنند.لذا دفع پيني سيلين توسط پرو بنسيل مهار مي شود .

دارو ي نفسيلين دارويي هست که بيشتر توسط صفرا دفع مي شود. و داروي آمپي سيلين داراي چرخه انترو هپاتيک است يعني در کبد متابوليزه مي شود از طريق صفرا وارد روده شده و دوباره از طريق روده جذب مي شود دارو هايي که چنين چرخه اي دارند معموال به مدت زيادي در بدن باقي مي مانند .)داراي نيمه عمر بااليي هستند( عالوه بر آمپي سيلين ،تتراسايکلين و استروژن چنين چرخه اي دارند.

همانطور که گفتيم خاصيت آنتي بيوتيکي پيني سيلين ها به خاطر حلقه چهار ضلعي بتاالکتام آن ها هست.بنابراين اگر حلقه بتاالکتام اين دارو ها تحت تاثير قرار بگيرد خاصيت آنتي بيوتيکي خود را از دست مي دهند.

همانطور که مي دانيد پيني سيلين ها دارو هايي هستنند که بر روي ديواره اثر مي کنند. سلول هاي بدن ما فاقد ديواره ي سلولي هستند لذا اين دارو ها به صورت انتخابي فقط بر روي باکتري ها که ديواره دارند اثر مي کنند .

پني سيلين جز دارو هاي باکتري سايد)کشنده باکتري( هستند.

آنتي بيوتيک هاي باکتري سايد معموال بر روي باکتري هايي که در فاز لگاريتمي )پيک رشد( خود هستند اثر مي گذارد. يک قانون کلي وجود دارد که مي گويد: )آنتي بيوتيک هايي که تاثير خودشان را در فاز لگاريتمي رشد باکتري مي گذارند نبايد به همراه آنتي بيوتيک هاي باکتري استات)جلوگيري از رشد باکتري( هستند استفاده شود. مثال اگر شما از دارويي مثل پني سيلين که پيک اثرش در فاز لگاريتمي رشد باکتري هست به همراه يک آنتي بيوتيک باکتري استات استفاده کنيد عمال جلوي تاثير پيني سيلين رو گرفتيد.پس آنتي بيوتيک باکتري سايد با آنتي بيوتيک هاي باکتري استات به صورت همزمان استفاده نمي شود.

مکانيسم عمل : پيني سيلين ها در ابتدا بايد وارد سلول باکتري شوند . پيني سيلين ها بوسيله يکسري پروتئين هايي به نام Porin که حالت کانال مانند دارند و در ديواره سلولي قرار گرفته اند وارد سلول باکتري مي شوند.پيني سيلين وارد شده در در فضاي Peri plasmic space به گيرنده هاي خود به نام PBP (Penicilin binding protein) متصل مي شوند.گيرنده ي PBP در اصل يک آنزيم است که واکنش ترانس پپتيداسيون (Trans peptidation) را انجام مي دهد .پيني سيلين با متصل شدن به اين آنزيم فعاليت آن را مهار مي کند و trans peptidation صورت نمي گيرد .اما trans peptidation چيست ؟؟؟برميگرديم به بحث ساخت ديواره در باکتري ها……..

همانطور که از درس ميکروبيولوژي در ياد داريد ديواره ي باکتري ها از جنس پپتيدوگليکان است در ساختمان اين پپتيد و گليکان دو قند آميني به نام هاي )NAM( N-acetylmurami acid و ديگري )NAG( N-acetylglocosamin که مانند اجر در ساختمان ديواره در کنار همديگر قرار گرفته اند.بدين صورت که ساختمان ديواره از صفحاتي تشکيل شده اند که اين صفحات به صفحات باال و پاييد متصل شده است .

در يک صفحه پيوندي که بين NAM و NAG وجود دارد چون هر دو قند هستند از جنس ترانس گليکوزيداسيون مي باشد.به NAMدر يک صفحه پپتيد هايي متصل هستند که به واسطه ي اين اين پپتيد به NAM صفحه باال و صفحه پايين متصل مي شود که به پيوند بين اين پپتيد ها بين دو صفحه ترانس پپتيداسيون trans peptidation گفته مي شود.آنزيمي که باعث ساخت پيوند trans peptidation مي شود ترانس پپتيداز نام دارم که همان PBP مي باشد پني سيلين با متصل شدن به اين آنزيم آن را مهار مي کند و از تشکيل پيوند Trans peptidation جلوگيري مي کند .

نحوه ساخت ديواره باکتري ها : ابتدا NAM و NAG وارد سلول مي شوند سپس آنزيم هاي اتواليزين پيوند هاي ترانس گليکوزيداسيون)بين NAG و )NAM و پيوند ترانس پپتيداسيون)بين NAM يک صفحه و NAMصفحه بااليي (را مي شکند NAM و NAGهاي وارد شده در ساختمان ديواره قرار ميگيرد بعد از قرار گيري NAM و NAG بوسيله آنزيم ترانس گليکوزيداز و ترانس پپتيداز پيوند هاي ترانس گليکوزيداسيون و ترانس پپتيداسيون تشکيل مي شود .حال در حضور پني سيلين چه اتفاقي مي افتد :

-1پيني سيلين اوال آنزيم هاي اتواليتيک را فعال مي کند که باعث تخريب پيوند ترانس گليکوزيداسيون و ترانس پپتيداسيون مي شود.

-2پيني سيلين آنزيم ترانس پپتيداز را مهار مي کند و از تشکيل پيوند جديد ترانس پپتيداسيون جلوگيري مي کند.

لذا يک پارچگي ديواره سلولي از بين مي رود و باکتري از بين مي رود.

مکانيسم اثر پيني سيلين ها و سفالوسپورين ها و ساير بتاالکتام ها هم به همين شکل که گفته شد مي باشد .

مقاومت نسبت به پيني سيلين ها : -1همانطور که مي دانيد مهمترين عامل ايجاد مقاومت نسبت به بتاالکتام ها توليد آنزيم بتاالکتاماز توسط باکتري هست که حلقه ي بتاالکتام را در آنتي بيوتيک مي شکند و خاصيت آن را از بين مي برد .

-2يکي ديگر از راه هاي مقاومت تغيير در PBP )آنزيم ترانس پپتيداز( باکتري مي باشد.باکتري BPB خود را از تغيير مي دهند و پيني سيلين ها ديگر توانايي اتصال به اين آنزيم را ندارند.در MRSA )استافيلو کوکوس اورئوس مقاوم به متيسيلين( و (PRSPمقاومت در برابر پني سيلين در استرپتوکوکوس پنومونيه ( و مقاومت انتروکوکسي ها ديده مي شود. )باکتري ها از ما جلوترند باور بفرمايين )?

-3تغيير در ساختمان پروتئين هاي Porin در ديواره ي خارجي سلول که ديگر پيني سيلين ها توانايي خود را در ورورد به باکتري از دست مي دهد که در سودوموناس آيروژناس ديده مي شود .)ما حتي از مايع دستشويي هم سودوموناس جدا کرديم )?
طبقه بندي پني سيلنين ها :

پيني سيلين هارا بر اساس طيف اثرشان به سه دسته تقسيم مي کنند :

-1طيف اثر باريک))narrow specturum :پني سيلين G و پيني سيلينV )پيني سيلين Gتزريقي و پيني سيلين Vبه صورت خوراکي هست.(

-2طيف اثر بسيار باريک )very narrow specturum( :براي گونه هايي استفاده مي شود که به پني سيلين GياV مقاوم شده اند و شامل :متي سيلين ، اگزاسيلين ،نفيسيلين ،کلوگزاسيلين

-3طيف اثر گسترده :)wide specturum(که خود به دو دسته تقسيم بندي مي شوند :الف-آمينو پني سيلين ها که شامل آموکسي سيلين و آمپي سيلين )بر روي باکتري هاي گرم منفي هم اثر مي کنند.(

ب-آن هايي بر سودوموناس هم اثر مي کنند شامل پيپراسيلين،تيکارسيلين،کاربني سيلين

Narrow specturum penicil

-1پني سيلين )Benzyl penicillin( : G

الف:سردسته پيني سيلين ها و قوي ترين پيني سيلين )از لحاظ پتانسيل(

ب:به صورت تزريقي استفاده مي شود.

ج:حساس به آنزيم بتاالکتاماز

ح:از طبيعت به دست مي آيد و به صورت natural است .

د:حساس به اسيد معده :)HCL(چون به اسيد معده حساس است اگر به صورت خوراکي مصرف شود تاثيري ندارد و در معده از بين مي رود.لذا داروساز ها آمدند و تغييراتي در ساختار پني سيلين G ايجاد کردند و آن را به فنوکسي متيل پني سيلين تبديل کردند که نسبت به HCLمقاوم بود و مي شد به صورت خوراکي مصرف شود ، که به آن پني سيلينV نامگذاري کردند.

-2پيني سيلين :)Phenoxymethyl penicillin( V

الف:مقاوم به اسيد معده :لذا مي توان به عنوان خوراکي مصرف شود.

ب:حساس به آنزيم بتا الکتاماز

ج:از لحاظ آنتي ميکروبيال براي باکتري هاي هوازي گرم مثبت شبيه پيني سيلينG ولي قدرتش از آن کمتر است.

طيف اثر پني سيلين: G

-1بيشترين مصرف پني سيليين براي عفونت هاي گرم مثبت هوازي است.

-2باکتري هاي گرم مثبتي که توانايي توليد آنزيم بتاالکتاماز را دارند در مقابل اين آنتي بيوتيک مقاوم هستند مثل استافيلوکوکوس اورئوس

-3بعضي از پنوموکوک ها در برابر اين آنتي بيوتيک حساس هستند ولي بعضي ها مقاومند.

-4بر روي نايسريا مننژيتيديس )مننگوکوک( موثر هست .)با آن که نايسريا گرم منفي هست (

-5بر روي انتروکوک ها هم موثر هست و به همراه آمينوگليکوزيد ها مصرف مي شود و خاصيت سينرژيسم با آمينوگليکوزيد ها دارد.)پني سيلين ديواره رو از مي برد و آمينوگليکوزيد ها روش بهتر اثر مي کنند ولي داروي اصلي در انتروکوک ها آمينوگليکوزيد ها هستند.(

باکتري هاي گرم مثبت هوازي يا غير هوازي که پني سيلين G بر روي آن ها موثر است:

? Bacillus anthracis: Anthrax (first choice)

? Treponema spp: Syphilis ( first choice)

? Clostridium perfringens (first choice)

? Cl. Tetani: Tetanus (first choice)

? Corynebacterium diphtheriae: Diphtheria

? Listeria monocytogenes: listeriosi

? Staphylococci (Non-betalactamase producing)

? Streptococci: (first choice)

S. Pneumoniae or pneumococcus (Pneumonia)

S. Pyogenes

باکتري هاي گرم منفي که پني سيلين G بر روي آن ها موثر است :

Neisseria meningitidis (meningococci)

Spirochetes: (Leptospira, Borrelia, Treponema)

انواع پني سيلينG موجود در بازار

پني سيلينG هاي موجود در بازار معموال به دو روش مورد استفاده قرار مي گيرند يا به صورت (IMتزريق عضالني( و يا به صورتIV )تزريق وريدي( .

پني سيلين هايي که به صورت IV استفاده مي شوند فقط پني سيلين هاي سديم و پتاسيم هست .که معموال محلول هاي شفاف هستند مي توان آن ها را وريدي تزريق کرد.که با دوز هاي 1 ميليون و 5 ميليون واحد وجود دارد

هر واحد پني سيلين معادل 0.6 ميکروگرم هستش.

پني سيلين هاييG که به صورت IM تزريق مي شوند به سه گروه تقسيم مي شوند :

-1پني سيلين هاي G پروکاين که با دوز هاي :

400000 واحد)300000 پروکارين 100000+ پتاسيم(

800000 واحد)600000 پروکارين200000+ پتاسيم (

-2پني سيلين هاي G بنزاتين )پنادول())LA=Long action با دور هاي :

2400000واحد

1200000 واحد

600000 واحد

-3پني سيلين 600(6.3.3هزار بنزاتين300+هزار واحد پروکاين300+هزار واحد پتاسيم (

-4پني سيلين 2(2.1.1ميليون واحد بنزاتين1+ميليون پروکاين 1+ميليون واحد پتاسيم(

براي کاهش سرعت جذب پني سيلين G به آن يک مولکول بنزاتين يا پروکاين اضافه مي کنند تا سرعت جذب آن در تزريق وريدي کاهش پيدا کند مثال پني سيلين پروکاين در 24 ساعت آرام جذب مب شود ولي پني سيلين بنزاتين درچند روز به آهستگي جذب مي شود به همين دليل از پني سيلين هاي بنزاتين به فاصله يچند روز يا فقط يکباردر طول درمان استفاده مي کنند.ولي سرعت جذب پني سيلين پتاسيم و سديم زياد هست.

چرا در پني سيلين هاي پروکاين مثال 400 هزار ،300 هزار واحد پروکاين و 100 هزار واحد پتاسيم هست ؟؟؟

وقتي يک دارويي تجويز مي کنيد که به آهستگي جذب مي شود تا به غلظت پالسمايي الزم برسد طول ميکشد لذا الزم است که مقداري دارو طوري باشد که زود جذب شود و غلطت پالسمايي را باال بياورد و بقيه دارو که آهسته جذب مي شود سطح پالسمايي را باال نگه دارد.لذا از 100 هزار واحد پني سيلين G به صورت پتاسيم است که زود جذب شود و سطح پالسمايي را باال بياورد و 300 هزار واحد پروکاين سطح پالسمايي آنتي بيوتيک را باال نگه دارد .بنابراين Loading dose ما پني سيلين G پتاسيمي و Maintnance ما پني سيلين G پروکاين است.

بر اساس شريط بيمار از پني سيلين هاي موجود در بازار استفاده مي کنند،مثال بيماري دچار سپتي سمي شده است بايد دوز آنتي بيوتيک در پالسما به سرعت افزايش يابد لذا از پني سيلين هاي پتاسيم استفاده مي شود.

فارماکنتيک پني سيلين ها G

پني سيلينG دارويي هست که به خوبي در بدن توزيع مي شود،و بسياري از ارگان ها را تحت تاثير قرار مي دهد ،به طور معمول وارد CSF نمي شوند ولي در بحثي که در مننژيت داريم به دليل التهاب مي توانند وارد CSF مي شود و از طريق کليه هم از بدن دفع مي شوند.

پني سيلين هاي مقاوم به پني سيليناز ها

(تزريقي)? Methicillin, oxacillin, nafcillin ? parenterally (خوراکي)? Cloxacillin, dicloxacillin ? orally

آنتي بيوتيک هايي هستند که براي باکتري هايي که با توليد بتاالکتاماز مقاوم شده اند مثا استافيلو کوکوس اورئوس استفاده مي شوند.

)methicillin resistant S aureus( MRSA و )methicillin resistant S epidermidis(MRSEدر برابر همه ي پني سيلين ها و بسياري از آنتي بيوتيک ها مقاوم هستند.

موارد استفاده از پني سيلين هاي مقاوم به پني سيليناز ها :

Bone and joint infections

Endocarditis

Pneumonia

skin infections

Toxic shock syndrome

Cellulitis

آمينو پني سيلين ها

بر اساس تغييراتي که در ساختار پني سيلين ها ايجاد شد)افزودن آمين( آمينو پني سيلين ها به وجود آمد که در برابر اسيد معده مقاوم بودند و مي شد به عنوان خوراکي از آن ها استفاده کرد که به دو گروه آمپي سيلين و آموکسي سيلين تقسيم مي شوند .

آمپي سيلين (Alpha-amino-benzylpenicillin)

-1طيف اثر بيشتري نسبت به پني سيلين G دارد .)باکتري هاي گرم منفي را هم پوشش مي دهد .(

-2بوسيله آنزيم بتاالکتامتاز تخريب مي شود .

-3در برابر اسيد معده مقاوم هستند.

-4هم به صورت خوراکي هم به صورت تزريقي موجود دارد. آموکسي سيلين((4-OH-?-amino-benzylpenicillin

-1همانند آمپي سيلين است ولي جذبش نسبت به آمپي سيلين بهتر است.

-2به صورت خوراکي 250mg يا 500mg وجود دارد .

موارد استفاده از آمينو پني سيلين ها :

??Grma +: Similar to penicillin G
??Gram – including:
??Enterococci
??Listeria monocytogenes
??E-coli
??Proteus mirabilis

??Haemophilus influenza

??Moraxella catarrhali

موارد مهم مصرف آموکسي سيلين :

? Mouth & dental Infections

? Otitis media

? Pneumonia, Bronchitis

? Urinary-tract infections

? (Helicobacter pylori infectionزخم معده (

? Gastro-enteritis

يکي از مواردي که از چندين آنتي بيوتيک براي درمان استفاده مي شود))MDT=multi drug therapy (helicobacterزخم معده (است چون بسيار در برابر آنتي بيوتيک ها مقاوم است از دارو هاي مهارکننده پمپ پروتون )H( مثل امپرازول ،پنتاپرازول به همراه آنتي بيوتيک ها مثل پني سيلين ،مترونيدازول،تتراسايکلين و… به مدت 14 روز استفاده مي شود .

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.