دارو شناسی ( فارماکولوژی پزشکی )

داروهای ضد افسردگی

Prozac پس از انتشار در سال 1988، افسردگی را تغییر داد. با هدف قرار دادن سیستم سروتونین مغز، این دارو عوارض جانبی کمتری نسبت به نسل های قبلی داروهای ضد افسردگی ایجاد کرد. تا سال 1994، بیش از 6 میلیون آمریکایی پروزاک تجویز کرده بودند.

شرکت داروسازی الی لیلی در مورد یافتن ترکیباتی که می توانند سیستم سروتونین مغز را هدف قرار دهند، دست به اقدام زد. و در سال 1974، دانشمندان گزارش دادند که فلوکستین، ترکیبی که مانع از حذف سروتونین – و تنها سروتونین – از سیناپس ها می شود، می تواند موثر واقع شود.

FDA پس از گذشت بیش از یک دهه کارآزمایی بالینی، فلوکستین را برای درمان افسردگی در سال 1987 تصویب کرد. بازاریابی در سال 1988 با نام تجاری Prozac آغاز شد. فلوكستين اولين كلاس از داروهای ضد افسردگی به نام مهاركننده های انتخاب مجدد سروتونین انتخابی (SSRIs) بود.

موفقیت این داروعمدتاً به دلیل ایمنی آن صورت گرفته است – با هدف گیری انتخابی سروتونین، عوارض جانبی کمتری نسبت به داروهایی مانند ایمی پرامین ایجاد کرده است و بیماران آن را بهتر تحمل می کنند. اما، در کاهش علائم افسردگی مؤثرتر از این داروها نبود.

 

 

SSRI درمان افسردگی را تغییر داده است. به عنوان مثال، محققان دانشگاه مک گیل دریافتند که کاهش سطح سروتونین باعث نمی شود که بیشتر افراد دچار افسردگی شوند.

از این گذشته، SSRI به سرعت میزان سروتونین در مغز را افزایش می دهد، اما بیماران هفته ها احساس بهتری نمی کنند. اگر تقویت سیگنالینگ سروتونین مهم است، بنابراین بیماران باید فوراً احساس بهتری داشته باشند.

مطالعات تصویربرداری از مغز نشان می دهد كه افراد افسرده دارای هیپوكامپ كوچكتری هستند كه مركز یادگیری و حافظه است. نورونهای موجود در هیپوکامپ کوچک می شوند و اتصالات بین آنها از بین می رود. SSRI این ضایعات را برعکس می کند – آنها پروتئین هایی را تقویت می کنند که به رشد و زنده ماندن سلول های عصبی کمک می کند، سلول های عصبی را برای ایجاد اتصالات جدید و رشد سلول های جدید ترغیب می کنند.

اکنون دانشمندان در تلاشند تا دریابند که آیا می توان این رشد را سریعتر تحریک کرد؟

به نظر می رسد کتامین داروی بیهوشی همین کار را انجام می دهد. کتامین گیرنده گلوتامات، یک اسید آمینه و انتقال دهنده عصبی اصلی تحریک کننده مغز را مسدود می کند. کتامین می تواند خلق و خوی را بهبود بخشد و رشد سیناپس های جدید را طی چند ساعت تحریک کند و اثرات آن تا یک هفته ادامه یابد.

در مارس 2019، FDA یک اسپری بینی مشتق از کتامین را برای افرادی که دارای افسردگی شدید بودند، تصویب کرد.

جان کریستال، رئیس بخش روانپزشکی در دانشگاه ییل و بخشی از تیم تحقیقاتی که برای اولین بار کتامین را در بیماران افسرده بررسی کرد، اظهار می کند “كتامین ممكن است نمونه ای از كل داروهای ضد افسردگی باشد.”

وی بیان می کند، تلاش ها برای کشف زمینه های بیولوژیکی اثرات ضد افسردگی کتامین می تواند روش های درمانی جایگزین را نشان داده و خطوط جدید اکتشاف را باز کند.

 

پژوهشی جدید کارآمدی کتامین در درمان افسردگی در مدل حیوانی را نشان داده است و دو فرضیه در مورد علت افسردگی مطرح می‌کند. این پژوهش که توسط برنارد لوچر، استاد زیست شناسی دانشگاه ایالتی پنسیلوانیا انجام شده است در نشریه Biological Psychiatry منتشر خواهد شد.

لوچر می گوید: “افسردگی دومین مشکل سلامتی هزینه بر در جهان است. این واقعیت چندان شناخته شده نیست چون نوعی لکه ننگ به آن چسبیده است و افراد دوست ندارند درباره آن صحبت کنند. حدود 17 صد آمریکایی‌ها در نقطه‌ای از زندگی خود تحت درمان افسردگی قرار می‌گیرند اما گزینه‌های درمانی محدود است و یک سوم بیماران به این درمان‌ها پاسخ نمی‌دهند.”

گابا دومین ماده شیمیایی از نظر فراوانی است که سلولهای عصبی مغز برای ارتباط استفاده می کنند. کارکرد اصلی گابا کاهش فعالیت سلول‌های عصبی است. لوچر و همکارانش با القای جهشی در یک ژن که واحدی در یکی از گیرنده‌های گابا را کد‌‌‌‌‌گزاری می‌کند مدلی برای افسردگی در موش‌ها ایجاد کردند. جهش ایجاد شده در گیرنده ذکر شده باعث کاهش در سیگنال دهی گابا در حد 15 تا 20 درصد می‌شود که کاهش سیگنال‌دهی گابا در بیماران افسرده را شبیه سازی می‌کند. موش‌هایی که این جهش را دریافت کردند صفات مرتبط با افسردگی مثل کاهش جستجوی لذت نشان می‌دهند و بعد از درمان با داروهای ضدافسرگی به حالت طبیعی برمی‌گردند.

لوچر می‌گوید: “می‌توانید به گابا مثل ترمزهای ماشین نگاه کنید که کارکرد آن کاهش فعالیت در سلولهای عصبی است. نقطه مقابل آن گلوتامات است؛ ماده‌ی شیمیایی دیگری در مغز که مثل پدال گاز سلولهای عصبی فعالیت می‌کند. وقتی کارکرد گابا در موش‌ها را کاهش دادیم از اینکه سطوح گلوتامات هم کاهش یافت متعجب شدیم. این نتایج نشان می‌دهد که مغز مکانیزم‌هایی برای حفظ تعادل بین ترمز و گاز دارد تا جلوی از کنترل خارج شدن مغز را بگیرد. حالتی که آن را به نام هموستاز می‌شناسیم.”

محققان موش‌ها را با دوزهای کمی از کتامین، یک ضدافسردگی آزمایشی که به شکل موقت یکی از انواع اصلی گیرنده های گلوتامات در سلولهای عصبی را مسدود می کند، درمان کردند. لوچر می گوید: “درمان با کتامین نه تنها رفتار را طبیعی کرد و سطوح گیرنده‌های گلوتامات را به حالت عادی بازگرداند بلکه کارکرد گابا هم ترمیم شد. مهمتر اینکه، اثرات کتامین فقط در موش‌هایی با جهش در گیرنده ها که سیگنال دهی عصبی ناقص داشتند دیده شد و نه در موش های عادی. نتایج ما به این دو فرضیه می‌رسد که افسردگی نتیجه نقص در سیگنال‌دهی گابا یا نتیجه نقص در سیگنال‌دهی گلوتامات است. نشان دادیم که رفتار مشابه افسردگی در موش‌ها هم از کاهش گابا و هم کاهش گلوتامات ناشی می‌شود و هر دو با یک دوز کتامین ترمیم می‌شود.”

محققان برنامه‌ریزی کرده اند تا از این مدل حیوانی برای درک بهتر چگونگی کارکرد کتامین در طراحی جایگزین‌های امن تر استفاده کنند. لوچر می گوید “کتامین نسبت به داروهای ضدافسردگی موجود مزیت‌هایی دارد. سریع عمل می کند و اثرات طولانی مدتی دارد اما در عین حال اعتیاد آور است و می‌تواند باعث ایجاد روانپریشی شود بنابراین امیدواریم از این مدل برای درک بهتر کارکرد شیمیایی-زیستی کتامین استفاده کنیم. پس از این مرحله می‌توانیم طراحی داروهای شبیه کتامین بدون عوارض جانبی ناخواسته را آغاز کنیم.”

 

داروهای افسردگی به طور معمول برای رفع افسردگی در افراد غمگین تجویز می‌شوند اما این قرص‌ها کارکرد و تاثیرات پیچیده‌تری دارند.

 

 

 

 

داروهای باز جذب کننده سروتونین

 

داروهایی نظیر فلوکستین ، فلووکسامین ، سرترالین از جمله داروهایی هستند که در این گروه جای می گیرند و به علت اثر بخشی خوب و عوارض کم در حال حاضر از بهترین قرص های ضد افسردگی به شما می روند. سروتونین نوعی آمینو اسید  است که در سیستم عصبی انسان یافت می شود و در نزد افکار عمومی به عنوان جاری کننده احساس خوب شناخته می شود. سروتونین کارکرد های متفاوتی در سیستم عصبی انسان دارد که تنظیم حالات روحی ، خواب و اشتها از جمله آنها است.

 

داروهای باز جذب کننده سروتونین مانع از دفع سروتونین در مغز می شوند و به این ترتیب باعث افزایش میزان این آمینو اسید در سیستم عصبی می گردند که نتیجه آن بهبود حالات روحی در فرد بیمار است . البته این مکانیسم تنها اختصاص به داروهای باز جذب کننده سروتونین ندارد ، تقریبا تمامی قرص های ضد افسردگی به نوعی بوسیله افزایش میزان سروتونین در مغز باعث کاهش حالات ناخوشایند روحی می شوند. تفاوت عمده در مکانیسمی است که هر کدام از این گروه داروها از آن برای افزایش غلظت سروتونین  استفاده می کنند .

 

مغز انسان از میلیاردها نرون تشکیل شده و ارتباط این نرون ها با یکدیگر به وسیله سیناپس ها برقرار می شود داروهایی که در گروه باز جذب کننده های سروتونین قرار می گیرند مانع از جذب این ماده به وسیله سینا پس ها می شوند. هر چند که این گروه از داروها در حال حاضر از بهترین قرص های ضد افسردگی به شمار می روند و در خط اول مبارزه با افسردگی قرار دارند اما یکی از مهمترین عارضه در این گروه از داروها کاهش میل جنسی است که علی الخصوص در آقایان بیشتر مشاهده می شود . مصرف داروی بوپروپیون می تواند به کاهش این عارضه کمک کند . به طور کلی گروه داروهای باز جذب کننده سروتونین داری کمترین عوارض جانبی در میان داروهای ضد افسردگی هستند.

 

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

عوارض مصرف آنتی بیوتیک ها چیست؟

روزیاتو/ آنتی بیوتیک دارویی است که با متوقف کردن عملکرد باکتری‌ها از پیشرفت عفونت در بدن پیشگیری می‌کند. آنتی بیوتیک این کار را با کشتن یا جلوگیری از تکثیر و بازتولید باکتری‌ها انجام می‌دهد.
معنی لغوی آنتی‌بیوتیک «مخالف زندگی» است یا «زیست کُش». بنابراین هر دارویی که تمامی میکروب‌ها و باکتری‌های بدن را از بین ببرد در دسته آنتی‌بیوتیک‌ها جا می‌گیرد. اما به طور عمومی، پزشکان این دارو را برای کشتن باکتری‌ها تجویز می‌کنند.
آنتی‌بیوتیک‌ها از دو راه طبیعی و ساختگی، از میکروارگانیسم‌هایی همچون قارچ‌ها و باکتری‌ها گرفته می‌شوند و خود برای از بین بردن میکروارگانیسم‌های دیگر یا ممانعت از رشد آن‌ها استفاده می‌شوند.

قبل از اینکه آنتی‌بیوتیک اولین بار در دهه ۱۹۲۰ میلادی کشف شود، مردم حتی به واسطه کوچک‌ترین و ضعیف‌ترین عفونت‌های باکتریال همچون گلودرد میکروبی هم ممکن بود جان خود را از دست بدهند. عمل جراحی در آن دوران یک کار پرخطر محسوب می‌شد.

 

آنتی بیوتیک چیست؟

مطابق آمارهای وزارت بهداشت ایران، مصرف آنتی‌بیوتیک در کشور روند بالایی یافته به‌طوری‌که در بیش از نیمی از نسخه‌های پزشکی که تجویز می‌شود حداقل یک آنتی‌بیوتیک وجود دارد. این در حالیست که از تجویز غیرضروری این داروها توسط پزشکان پرهیز شود.

 

آنتی‌بیوتیک چه قابلیت‌هایی دارد و از عهده چه کارهایی بر نمی‌آید.

بسیاری از باکتری‌های موجود در بدن انسان بی‌خطر هستند. برخی از آنها حتی مفید هم هستند و برای انجام برخی فعالیت‌ها، بدن به آنها نیاز دارد. اما شماری از باکتری می‌توانند سبب بروز عفونت در برخی از اندام‌ها شوند. خوشبختانه آنتی بیوتیک توانایی از بین بردن اغلب این باکتری‌های مضر را دارد.
عفونت‌هایی که به واسطه مصرف صحیح آنتی بیوتیک می‌توان آنها را درمان کرد به شرح زیر هستند:

• عفونت‌های گوش و عفونت‌های سینویسی
• عفونت دندان
• عفونت‌های پوستی
• مننژیت (آماس سر و نخاع)
• گلودرد میکروبی
• عفونت مثانه و کلیه
• سینه‌پهلو باکتریال
• سیاه سرفه

 

عوارض مصرف آنتی‎بیوتیک چیست؟

از آنجا که معده انسان مملو از انواع باکتری‌های مفید و مضر است، زمانی که شما تحت درمان عفونت به واسطه آنتی‌بیوتیک هستید این دارو روی سیستم گوارشی بدن تاثیر می‌گذارد. از شایع‌ترین عوارض جانبی مصرف آنتی بیوتیک می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

• حالت تهوع
• استفراغ
• اسهال
• هضم نشدن غذا (سوءهاضمه) / نفخ
• دردهای شکمی
• از دست دادن اشتها

گاهی ممکن است فرد با نشانه‌های زیر مواجه شود

• کهیر / جوش‌های ریز روی پوست همراه با خارش شدید
• سرفه کردن
• خس‌خس سینه
• تنگ شدن نفس / گرفتن گلو

 

عوارض آنتی بیوتیک بیشتر متوجه معده و دستگاه گوارش است و منجر به مشکلات زیر می‌شود:

• حالت تهوع؛
• استفراغ؛
• گرفتگی عضلات؛
• اسهال.

آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند سفالوسپورین‌ها، ماکرولیدها، پنی‌سیلین‌ها و فلوروکینولون‌ها نسبت به سایر آنتی‌بیوتیک‌ها مشکلات بیشتری ایجاد می‌کنند.

مصرف آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند آموکسی‌سیلین و داکسی‌سایکلین با غذا، امکان وقوع عوارضی چون معده درد را کاهش می‌دهد. البته این رویکرد برای تمام آنتی‌بیوتیک‌ها جواب نمی‌دهد. برخی از انواع آنتی‌بیوتیک‌ها مانند تتراسایکلین باید با معده‌ی خالی مصرف شوند. برای اطمینان از شیوه‌ی مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها، حتما با پزشک معالج خود مشورت بفرمایید.

اسهال خفیف، معمولا بعد از قطع مصرف آنتی‌بیوتیک بهبود می‌یابد، اما اسهال شدید، می‌تواند منجر به موارد زیر بشود:

• درد و گرفتگی عضلات شکم؛
• تب؛
• تهوع؛
• وجود خلط یا خون در مدفوع.

 

مقاومت بدن در مقابل آنتی‌بیوتیک

آنتی‌بیوتیک زمانی ضد باکتری است و ایمنی بدن را تضمین می‌کند که به روش صحیح مصرف شود. اما شاید بد نباشد بدانید که حدوی یک و نیم درصد از آنتی‌بیوتیک‌های مصرفی ضروری نیستند.
سو مصرف این دارو باعث می‌شود تا بدن به آنتی بیوتیک مقاوم شود. باکتری‌ها نیز به مرور به این دارو عادت می‌کنند، در برابرش قد علم می‌کنند و کم‌کم‌ به ابرباکتری یا سوپرباگ تبدیل می‌شوند و آن زمان است که دیگر کاری از دست آنتی‌بیوتیک بر نمی‌آید.
این مساله می‌تواند یک تهدید جدی بشمار برود زیرا اگر بدن به آنتی‌بیوتیک جواب ندهد، دیگر هیچ داروی دیگری برای از بین بردن باکتری‌ها وجود ندارد و آن وقت است که بیمار برای زمان طولانی‌تری با عفونت و بیماری درگیر خواهد بود.

 

بدون تجویز پزشک به هیچ عنوان از آنتی بیوتیک استفاده نکنید.

حتما مراقب تداخل دارویی باشید زیرا برخی از آنتی بیوتیک ها با داروهای دیگر همخوانی ندارند و ممکن است مشکلات زیادی برای فرد به وجود بیاورند. از جمله داروهایی که می‌توانند با آنتی بیوتیک ها تداخل داشته باشند می‌توان به رقیق کننده‌های خون، آنتی‌هیستامین‌ها، ضد اسیدها، داروهای ضد التهاب مانند داروهای بدون نسخه ضد درد، داروهای سوریازیس، داروهای ادرارآور، داروهای ضد قارچ، استروئیدها، داروهای دیابت، شل کننده‌های ماهیچه، داروهای میگرن، و برخی داروهای ضد افسردگی اشاره کرد.
همزمان با مصرف آنتی بیوتیک از داروهای ضدبارداری و مصرف الکل خودداری کنید.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

آنتی هیستامین چیست؟‌

هیستامین ماده‌ای شیمیایی است که به‌شکل طبیعی در بدن تولید می‌شود و در سلول‌های آلرژیک نگهداری می‌شود؛ مثلا ماست‌سل (Mast cell) و بازوفیل‌ها. اگر آلرژی داشته باشید، در پاسخ به آلرژن‌ها، از این سلول‌ها هیستامین آزاد می‌شود. هیستامین به دریافت‌کننده‌های هیستامین می‌چسبد. دریافت‌کننده‌های هیستامین نیز در سلول‌های مختلفی از بدن وجود دارند. این فرایند باعث بروز علائم آلرژی مثل عطسه، خارش و سوزش چشم و بینی، کهیر و حتی آنافیلاکسی می‌شود.

آنتی‌ هیستامین ‌ها داروهایی هستند که دریافت‌کننده‌های هیستامین را مسدود می‌کنند؛ به همین دلیل، موجب توقف علائمی می‌شوند که هیستامین‌ها در بدن ایجاد می‌کنند. این علائم عبارت‌اند از عطسه، آبریزش بینی، خارش چشم و تورم گلو.

 

هیستامین یک میانجی مهم در واکنشهای التهابی و واکنشهای آلرژیک فوری می باشد، همچنین این ماده نقش مهمی در ترشح اسید معده دارد و به عنوان میانجی و تنظیم کننده ی عصبی نیز عمل می کند.

هیستامین علاوه بر بافتهای حیوانی در گیاهان نیز یافت می شود و همچنین بخشی از بعضی زهرها و ترشحات نیش حشرات را تشکیل می دهد .

داروهای آنتی هیستامین با خنثی‌کردن عمل هیستامین باعث می شوند که خارش و آبریزش بینی و عطسه‌کردن تسکین یابد. همچنین این داروها علایم مربوط به آلرژی در مناطقی غیر از بینی مثلاً: کهیرها یا دانه های پوستی را بهبود می بخشند.

داروهای آنتی هیستامین را در صورت امکان باید پیش از حمله آلرژی مصرف کرد. داروهای آنتی هیستامین به اشکال مختلف قرص، قطره چشمی، شربت و اسپری بینی وجود دارند. در بسیاری موارد این داروها در دو شکل سریع الاثر و با اثر تدریجی هم وجود دارند.

داروهای آنتی هیستامین به دو گروه قدیمی تر یا نسل اول و جدیدتر یا نسل دوم تقسیم می شوند؛ تفاوت عمده این دو گروه در میزان عارضه جانبی خواب آلودگی است. آنتی هیستامین های نسل دوم بر خلاف نسل اول کمتر این عارضه شایع را به وجود می آورند.

 

رینیت آلرژیک (التهاب مخاط بینی آلرژیک)

انواع جدید آنتی‌هیستامین‌ های خوراکی مثل لووستیریزین، ستیریزین، فکسوفنادین و دزلوراتادین از درمان‌های مؤثر این بیماری هستند. آنتی‌ هیستامین های قدیمی‌تر مثل دیفن‌هیدرامین، کلرفنیرامین و هیدروکسی‌زین هم برای درمان بیماری مؤثر‌ند، ولی عوارض جانبی بیشتری دارند.

آنتی هیستامین‌های خوراکی زمانی تأثیر قابل‌توجهی دارند که در موقع نیاز مصرف شوند؛ یعنی با مصرف این داروها، علائم آلرژی در یک تا دو ساعت بعد از مصرف دارو بهبود می‌یابند.

آنتی هیستامین ها به‌شکل اسپری بینی برای درمان رینیت آلرژیک و آلرژی‌های مرتبط با بینی تجویز می‌شوند. اسپری‌های بینی آنتی هیستامین عبارت‌اند از: آزلاستین و اولوپاتادین.

اسپری‌های بینی کورتیکواستروئید هم معمولا برای درمان آلرژی تجویز می‌شوند.

آلرژی چشمی

آنتی‌هیستامین‌های خوراکی می‌توانند در درمان علائم آلرژی‌های چشمی مؤثر باشند. این داروها به‌شکل قطره‌های چشمی هم وجود دارد از جمله: آزلاستین، امداستین، فنیرامین، کتوتیفن و… .

زمانی که آنتی هیستامین ها مؤثر واقع نشوند، ممکن است از قطره چشمی کورتیکواستروئید برای درمان آلرژی‌های چشمی استفاده شود.

 

 

این داروها در اشکال متعددی شامل

• قرص
• کپسول
• شربت
• آمپول و شیاف ساخته می شوند.

استفاده طولانی مدت آنتی هیستامین ها در برخی افراد اثر آنها را کم می کند؛ در این حالت، تغییر آن به نوع دیگری از آنتی هیستامین ها، می تواند کمک کننده باشد. افراد مبتلا به آسم ، آمفیزم ، برونشیت مزمن یا سایر مشکلات تنفسی نباید از آنتی‌هیستامین استفاده کنند، مگر در صورت لزوم و با تجویز پزشک. برخی آنتی هیستامین ها باعث

• خواب آلودگی
• گیجی
• اختلال یا کاهش هوشیاری

افراد می‌شوند. به همین علت افرادی که از این داروها استفاده می‌کنند باید از انجام کارهایی که به هوشیاری کامل نیاز دارد، مانند رانندگی یا کار با ابزارهای مکانیکی خودداری کنند، مگر اینکه نحوه تأثیر دارو بر روی آن ها کاملاً شناخته شده باشد.

آنتی‌هیستامین‌ها می‌توانند با نتایج آزمایش های تشخیص پوستی و خونی تداخل پیدا کنند. پرومتازین می‌تواند با آزمون های حاملگی تداخل کند و قند خون را بالا ببرد. فردی که آنتی هیستامین مصرف می‌کند بایستی قبل از برنامه ریزی جهت آزمایش های تشخیص پزشکی، پزشک مسئول خود را مطلع سازد.

مبتلایان به فنیل کتونوری باید هشیار باشند که برخی از آنتی هیستامین ها محتوی آسپارتام (نوتراسویت) هستند که در بدن تبدیل به فنیل آلانین می شود. فردی که مبتلا به آپنه خواب (دوره هایی که تنفس در طول خواب متوقف می‌شود) است نباید پرومتازین استفاده کند؛ این دارو در بیماران دچار اختلالات تشنجی نیز موجب افزایش تواتر حملات تشنج می شود.

 

مزایای آنتی هیستامین های نسل دوم :

آنتی هیستامین های نسل دوم به دلیل اتصال به گیرنده های H1 محیطی (عدم اتصال به H1 های CNS) دارای مزایای زیرند :
اثرات سداتیو ضعیف، نداشتن اثرات آنتی کولینرژیکی و دفعات مصرف کم.(هرچند اثرات سداتیو یا آنتی کولینرژیکی آنتی هیستامینها گاها مفید بوده و در درمان سایر بیماریها ممکن است بکار روند).

منع مصرف آنتی هیستامین ها :

– حساسیت مفرط به ترکیب خاص یا ترکیبات مشابه

– نوزادان

– مادران شیرده

– افرادی که از S‘MAOI استفاده می کنند.

– مبتلایان به گلوکوم زاویه بسته هایپرتروفی پروستات نشانه دار

– انسداد گردن مثانه

– انسداد Pyloroduodenal (بین دئودنوم و پیلوری)

– بیماران ضعیف ( سیپروهپتادین )

– زخم پپتیک تنگ کننده پیلور

 احتیاطات در مورد مصرف آنتی هیستامین ها :

– مبتلایان به آسم ( به علت غلیظ شدن موکوس )

– مبتلایان به گلوکوم زاویه باز

– مبتلایان به فشار داخل چشمی بالا

– هایپر تیروئیدیسم

– هایپرتانسیون و مبتلایان به بیماریهای قلبی – عروقی

– افراد مبتلا به صرع ( پرومتازین )

– سالمندان

 

قرص آنتی هیستامین را همه ما بخصوص افرادی که دچار حساسیت و آلرژی فصلی می شوند را می شناسند، بعضی وقت ها آلرژی به قدری افراد را کلافه می کند که این قرص را مانند نقل و نبات مصرف می کنند که باید بگوییم این کار بسیار اشتباه است زیرا عوارض قرص آنتی هیستامین میتواند خطرناک باشد. در ادامه مواردی از عوارض قرص آنتی هیستامین را برای شما نوشته ایم که توصیه میکنیم حتماً این مقاله را بخوانید.

عوارض قرص آنتی هیستامین

آنتی‌هیستامین‌ها جزو داروهای کم خطر هستند و مسمومیت اندکی ایجاد می‌کنند چون به سرعت از بدن دفع می‌شوند و عوارض داورهای نسل دوم هم به‌مراتب کمتر است، اما با این حال مصرف زیاد هر دارویی در طولانی‌مدت عوارض و خطرات خود را دارد که به ترتیب اشاره می‌کنیم:

احتمال خواب آلودگی:

به گزارش آکادمی پزشکان آمریکا، آنتی‌هیستامین‌ها باعث ایجاد خواب آلودگی می‌شوند. بدون شک این مساله برای رانندگان و صاحبان مشاغلی که کارشان نیاز به هشیاری کامل دارد، خطرساز است. سرگیجه نیز جزو عوارض مصرف زیاد آنتی‌هیستامین‌هاست. در برخی موارد افرادی که به طور مرتب آنتی‌هیستامین مصرف می‌کنند، در فکرکردن و تصمیم‌گیری دچار مشکل می‌شوند.

بروز دردهای شکمی:

بعضیاز آنتی‌هیستامین‌ها در برخی افراد باعث ایجاد دردهای شکمی می‌شود. حالت تهوع و اختلالات گوارشی نیز جزو مشکلاتی است که برخی افراد با مصرف آنتی‌هیستامین تجربه می‌کنند.

مشکل عدم تمرکز و حتی تشنج:

مصرف بیش از حد و خودسرانه آنتی‌هیستامین خطرناک است و احتمال بروز تشنج و حملات صرع را افزایش می‌دهد. توهم‌های دیداری و شنیداری هم در‌صورت مصرف بیش از حد و دز بالای این داروها وجود دارد. قرمز شدن صورت و تنگی‌نفس نیز جزو علائم دیگر مصرف خودسرانه آنتی‌هیستامین‌هاست. در برخی موارد اختلالات خواب و احساس بی‌قراری ناشی از مصرف این دارو هم گزارش شده است.

 

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

رایج‌ ترین قرص‌ های ضددیابت که برای کنترل قند خون در دیابت نوع 2 مصرف می ‌شوند

یکی از شایع ‌ترین پرسش ‌های دیابتی‌ ها، پرسش درباره انواع داروهای ضددیابت است. بیشتر دیابتی ‌ها دوست دارند بدانند کدام دارو جدیدتر است و کدام دارو کم‌ عارضه‌ تر.

منظور از قرص ‌های جدید ضددیابت، داروهای نسل جدیدند که در حال حاضر در بازار (در ایران و خارج از ایران) وجود دارند. در این مطلب، از ذکر نام تجاری (برند) دارو خودداری و به ذکر نام ژنریک داروها اکتفا می ‌کنم. البته بدیهی است که انتخاب نوع دارو به عهده پزشک معالج شما است و این اطلاعات صرفا جهت بالا بردن سطح آگاهی عمومی شما در این زمینه است.

قرص ‌های ضددیابت صرفا به منظور کنترل قند خون در دیابت نوع 2 مصرف می ‌شوند. درمان دیابت نوع 2 در درجه اول، اصلاح شیوه زندگی است؛ چون دیابت نوع 2، اساسا یک بیماری وابسته به شیوه زندگی است.

اگر اصلاح شیوه زندگی، مقدور یا موثر نباشد؛ آن‌ گاه باید از داروهای خوراکی ضد دیابت استفاده نمود و اگر این داروها هم نتوانند قندخون را کنترل کنند و یا دیابت نوع 2، با عوارض همراه شود آن‌ گاه ناچار هستیم به جای قرص از انسولین استفاده کنیم.

بیمارانی موفق هستند که از همان ابتدا با اصلاح شیوه زندگی خود از حداقل دارو استفاده کنند و خود را وابسته به داروها نکنند. کنترل وزن، الگوی تغذیه صحیح، تحرک جسمانی، ورزش، ترک سیگار، کنترل فشار خون و ترک عادات و رفتارهای پُرخطر، می ‌تواند ما را از داروهای ضد دیابت نوع 2، بی ‌نیاز کند.

قرص‌های ضد دیابت، بدون استثنا دارای عوارض جانبی هستند. داروهای ضد دیابت پُرمصرف به گروه‌های زیر تقسیم می ‌شوند:

سولفونیل اوره‌ ها

این گروه، قدیمی‌ ترین داروهای ضد دیابت محسوب می ‌شوند. تولازاماید، اولین دارویی است که برای دیابت نوع 2 به جامعه پزشکی عرضه شد (سال 1950). تولبوتاماید، کلرپروپاماید و استوهگزاماید به تدریج وارد بازار شدند. کلروپروپاماید در سه تا چهار دهه پیش، روی قلم پزشکان و جزو پُرمصرف ‌ترین داروهای ضددیابت بود. خود من، خاطرات زیادی از عوارض این دارو دارم (مثل افت قند خون که ساعت‌ ها یا روزها طول می ‌کشید و حتی به بستری شدن، منجر می ‌شد.) داروهای سولفونیل اوره نسل جدید شامل گلی ‌پی ‌زاید، گلی می ‌پی ‌راید، گلی بوراید، گلی ‌بن ‌کلاماید و… هستند که با اسامی تجارتی (براند) مختلفی در بازار ایران موجود هستند؛ یا ساخت داخل و یا به صورت وارداتی. پُرمصرف ‌ترین این گروه از داروها، همان گلی‌ بن‌ کلاماید است.

مکانیسم اثر این داروها از طریق تحریک سلول‌ های بتا و ترشح انسولین است. دارو باید قبل از غذا مصرف شود. دو عارضه مهم دارو، یکی افت قند خون(هیپوگلیسمی) و دیگری اضافه وزن است. بعد از چند سال، دارو بی‌ اثر خواهد شد و سلول‌ های بتا دیگر به دارو جواب نمی‌ دهند. برای چاق ‌ها، داروی مناسبی نیست. به صورت قرص ‌های پنج میلی‌ گرم در ایران ساخته شده است. سولفونیل اوره‌های نسل اول امروزه مصرف نمی ‌شوند مگر در موارد خاص و با عادت بیمار به آن ها.

بی‌ گوانیدها

پُرمصرف ‌ترین داروی این گروه، همان متفورمین است. این دارو، اولین داروی انتخابی در دیابت نوع 2، به ویژه در چاق ‌ها است. به خاطر دارم که این دارو در چند دهه قبل وارد بازار شد ولی بعد از مدتی توسط FDA جمع‌ آوری شد و در سال ‌های اخیر مجددا مورد تایید قرار گرفت. متفورمین، افت قند خون(هیپوگلیسمی) نمی ‌دهد و چاق نمی ‌کند و حتی برعکس، لاغر هم می ‌کند. مصرف متفورمین ممکن است چربی بد (LDL) و تری گلیسرید را هم پایین بیاورد. تهوع، اسهال، سوءهاضمه از عوارض نسبتا متداول و اسیدوز لاکتیک از عوارض نادر ولی مهلک این دارو محسوب می‌ شود. علت جمع‌ آوری متفورمین و فن‌ فورمین در چند دهه قبل، همین عارضه اسیدوز لاکتیک بود. این عارضه امروزه خیلی به ندرت ممکن است دیده شود. مصرف دارو بعد از مصرف غذا است. انواع آهسته و معمولی آن، به اسامی تجارتی مختلف و با قدرت مختلف وجود دارد. در ایران هم به صورت قرص ‌های 500 و 1000 میلی‌ گرمی و با نام‌های تجاری گوناگون، ساخت کارخانجات داخلی و وارداتی هم اکنون موجود است. متفورمین فعلا داروی خط اول درمان در دیابت نوع 2 محسوب می ‌شود.

مکانیسم اثر دارو، از طریق کاهش تولید گلوگز در کبد، کاهش مقاومت به انسولین و افزایش سوخت گلوکز در بافت ‌های محیطی است. یکی از نکات جالب در ارتباط با متفورمین، کاربرد آن در سایر بیماری‌ ها است؛ مانند تخمدان پلی‌ کیستیک، القای تخمک ‌گذاری، چاقی و کبد چربو حتی بعضی سرطان‌ ها که هیچ ‌کدام به طور قطع و یقین به اثبات نرسیده و تنها در دیابت نوع 2، این دارو همچنان یکه ‌تاز است.

 

مهارکنندگان آنزیم گوارشی

آلفاگلوکوزیداز، آنزیم مخصوصی است که موجب جذب گلوکز از روده می ‌شود. داروهای مهارکننده این آنزیم می ‌توانند قند خون را کاهش دهند و از جذب گلوکز، جلوگیری کنند. معروف‌ ترین و قدیمی ‌ترین آن ها آکاربوز است که با نام‌ های تجارتی مختلف در ایران موجود است. دارو باید با اولین لقمه غذا مصرف شود تا بتواند جذب گلوکز در روده‌ ها را کُند نماید. غالبا همراه با سایر داروها تجویز می‌ شود. دو عارضه شایعه این داروها،اسهال و سوءهاضمه (نفخ) می ‌باشد. میگ لیتول، ترکیب جدیدتری از این گروه است. از 25 میلی‌ گرم شروع و تدریجا هر چهار تا شش هفته، 25 میلی‌ گرم در روز اضافه می ‌شود.

تیازولیدیندایون‌ها (TZD)

این داروها حساسیت عضلات و بافت چربی را نسبت به اثر انسولین بالا می ‌برند. همچنین ممکن است چربی خوب (HDL) را اندکی افزایش دهند ولی به همان نسبت ممکن است چربی بد (LDL) را نیز بالا ببرند. اضافه وزن و ادم یا خیز (تجمع آب زیر پوست) از عوارض شناخته شده این داروها است. نارسایی قلب و حتی حمله قلبی با این داروها گزارش شده و به همین علت، در سال 2007، اداره نظارت بر غذا و داروی آمریکا، رسما هشدار داد که ” روزی گلیتازون ” ممکن است موجب حمله قلبی و حتی مرگ شود. ضایعات کبدی شدید نیز گزارش شده است. دو ترکیب دارویی با نام ژنریک روزی گلیتازون و پیوگلیتازون در این گروه معروف ‌تر هستند. در ایران دو نام تجارتی از این داروها به صورت قرص‌های 15، 30 و 45 میلی ‌گرمی موجود است. اثر عمده این داروها، کاهش مقاومت به انسولین، افزایش جذب گلوکز در بافت‌ها و کاهش جزیی در تولید گلوکز توسط کبد است.

مگلی تینایدها

این دسته دارویی موجب تحریک لوزالمعده و ترشح بیشتر انسولین می ‌شوند ولی زمانی موثر هستند که قبل از غذا خورده شوند. اگر قرار نیست یک وعده غذا صرف شود، دارو نیز نباید مصرف شود. رپاگلی ناید و ناتگلی ‌ناید دو فرآورده ژنریک از این گروه‌ هستند که با دو نام تجارتی معروف به صورت وارداتی در بازار ایران موجودند، با نام ژنریک رپاگلی ‌ناید. اگر همراه با سولفونیل اوره مصرف شوند، خطر افت قند خون مضاعف خواهد شد زیرا هر دو دارو، ترشح انسولین را تحریک و اثر یکدیگر را تقویت می ‌کنند. مصرف الکل همراه با این قبیل داروها، خطر افت قند را خیلی بالا می ‌برد. این قرص ‌ها با قدرت 5/0، 1 و 2 میلی‌ گرمی تهیه شده است.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

داروي ونکومايسين چیست؟

ونکومايسين (Vancomycin)يک داروي باکتريوسيد مي باشد. در واقع تمام داروهاي موثر بر سنتز ديواره سلولي باکتريوسيد هستند. اين دارو گليکوپروتئين است.
مکانيسم اثر: به قسمتي از پپتيدوگليکان به نام -Dآالنين -Dآالنين متصل شده و مانع فعاليت آنزيم ترانس گليکوزيليشن مي شود و از طولاني شدن زنجيره پپتيدوگليکان جلوگيري مي کند و مانع سنتز ديواره سلولي مي شود. در واقع داروهاي موثر بر سنتز ديواره هرکدام به قسمت خاصي از ديواره متصل شده و مانع سنتز ديواره مي شوند. همچنين از Crosslinking هم جلوگيري مي کند.)توضيحات نويسنده: اين فرايند بطور مختصر به معناي اتصال يک زنجيره از يک پليمر به يک پليمر ديگر است.(

ونکومايسين داروي پرقدرتي مي باشد. اغلب در شرايطي که مقاومت به ساير داروها وجود دارد استفاده مي شود. از ساير داروهاي اين دسته ميتوان تيکوپالنين (Teicoplanin)و تالوانسين (Telavancin)را نام برد. طيف اثر اين دارو محدود است. فقط در موارد خاص مثل عفونت شديد شامل MRSA و PRSP و همچنين به عنوان داروي پشتيبان يا آلترناتيو در درمان کلستريديوم ديفيسيل استفاده مي شود.

وقتي از آنتي بيوتيک ها استفاده مي شود فلور طبيعي بدن از بين مي رود و کلستريديوم ديفيسيل رشد مي کند. درمان انتخابي براي سودو ممبرين کاليتيس))pseudu membrane colitis يا عفونت ناشي از آنتي بيوتيک مترونيدازول است. از ونکومايسين به عنوان داروي آلترناتيو استفاده مي شود. ونکومايسين هم به شکل تزريقي و هم خوراکي در درمان گرم مثبت ها استفاده مي شود. اگر به شکل خوراکي مصرف شود چون جذب گوارشي ندارد هدف درمان عفونت هاي گوارشي مي باشد.

اين دارو عارضه جانبي بااليي دارد. باعث تب ، لرز ، اتوتوکسي و نفروتوکسي مي شود پس با ساير داروهايي که باعث اتوتوکسي و نفروتوکسي مي شوند مثل فروزمايد و سفالوسپورين ها اگر بطور همزمان استفاده شود باعث تشديد مسموميت مي شود.

اين دارو با آزادسازي هيستامين باعث ايجاد سندروم Red-man مي شود. در افرادي که کارديو واسکوالر دارند اين آزادسازي هيستامين ميتواند خطرناک باشد.

داروي بعدي فسفومايسين (Fosfomycin)است که يک داروي آنتي متابوليت مي باشد. مکانيسم منحصر بفردي دارد که اينول پيروات ترانسفراز را مهار مي کند. اين آنزيم يکي از آنزيم هايي است که در سنتز -N استيل موارميک اسيد نقش دارد پس ساخت ديواره صورت نميگيرد و روي باکتري ها بخصوص گرم مثبت ها موثر است. مصرف اين دارو محدود است در عفونت هاي دستگاه ادراري استفاده مي شود. اين دارو اگر با بتاالکتام ها و کينولون ها بطور همزمان استفاده شود خاصيت سينرژيسم دارد.

داروي بعدي باسيتراسين (Bacitracin)است که يک پپتيد مي باشد. آخرين مرحله سنتز ديواره را مختل ميکند. به علت عوارض جانبي باال بخصوص نفروتوکسي بصورت سيستميک مصرف نمي شود و فقط بصورت موضعي مورد استفاده قرار ميگيرد.

داروي بعدي سيکلوسرين (Cycloserine)مي باشد. مثل داروهاي قبلي روي ديواره تاثير مي گذارد و آنتي متابوليت است. همانطور که قبال گفته شد ترکيبي وجود دارد به نام -Dآالنين -Dآالنين که در سنتز ديواره موثر است. براي سنتز اين ترکيب ابتدا بايد -Lآالنين به -Dآالنين تبديل شود و سپس -Dآالنين در ديواره قرار گيرد. داروي سيکلوسرين هردوتا مرحله را مهار مي کند و بنابراين از جاي گذاري -Dآالنين در ديواره جلوگيري مي کند. اين دارو نوروتوکسيک مي باشد که بطور معمول استفاده نمي شود و فقط در درمان سل به شکل داروي آلترناتيو مصرف مي شود. درمان اصلي سل ريفامپين و ايزونيازيد است.

داروي بعدي داپتومايسين((Doptomycinمي باشد که يک گليکوپپتيد است. از نظر طيف اثر مشابه ونکومايسين مي باشد. اگر باکتري اي وجود داشته باشد که به ونکومايسين مقاوم باشد از اين دارو استفاده مي شود.

خب بررسي داروهاي موثر بر ديواره همينجا تموم ميشه…

دسته بعدي داروها که بررسي مي کنيم داروهاي موثر بر سنتز پروتئين مي باشند. اين داروها برعکس داروهاي موثر بر ديواره که اغلب باکتريوسيد بودند ، اين داروها باکتريوستات مي باشند.

داروهاي موثر بر سنتز پروتئين به سه دسته تقسيم مي شوند:

1-داروهاي با طيف اثر گسترده مثل: کلرامفنيکل و تتراسيکلين

2-داروهاي با طيف اثر متوسط مثل: ماکروليدها شامل)اريترومايسين و آزيترومايسين( و ماکروليدها

3-داروهاي با طيف اثر کوتاه مثل: لينکوزآميد ، لينزوليد ، استرپتوگرامين

همونطور که ميدونيد ريبوزوم باکتري ها داراي دو زير واحد 30S و 50S است mRNA .به اين زيرواحدها متصل شده و به کمک tRNA و آمينواسيد متصل به آن سنتز پروتئين انجام مي شود و پروتئين ساخته شده از منفذ ريبوزوم به درون سيتوپالسم خارج مي شود. داروها يا روي زيرواحد 30S يا 50S تاثير مي گذارند. مثال تتراسيکلين روي زير واحد 30S و ماکروليدها و کلرامفنيکل روي زيرواحد 50S اثر مي گذراند.

خب حاال بريم سراغ مکانيسم اثر اين داروها:

تتراسيکلين و آمينوگليکوزيدها به زيرواحد 30S متصل مي شوند و از قرارگرفتن tRNA همراه با اسيدآمينه بر روي ريبوزوم جلوگيري ميکنند. کلرامفنيکل که روي زيرواحد 50S قرار مي گيرد ، هم باعث ايجاد ممانعت فضايي شده و هم از طريق غيرفعال کردن آنزيم پپتيديل ترانسفراز که باعث انتقال اسيد آمينه به زنجيره پپتيدي مي شود ، ترانس پپتيديشن را مهار مي کند. ماکروليدها و کليندامايسين نيز همانند کلرامفنيکل به زيرواحد 50S متصل شده و فرايند ترانس پپتيديشن را مهار مي کنند.

نکته: دو داروي تتراسيکلين و آمينوگليکوزيدها به زير واحد 30S و بقيه داروها به زيرواحد 50S متصل مي شوند.

داروي ديگر استرپتوگرامين مي باشد که علي رغم تاثير روي پروتئين سازي باکتريوسيد است. همونطور که گفته شد وقتي پروتئين ساخته مي شود بايد از منفذي در ريبوزوم خارج و وارد سيتوپالسم شود. استرپتوگرامين با يک مکانيسم منحصر بفرد اين کانال را تنگ ميکند و مانع خروج پروتئين مي شود. همچنين tRNA سنتتاز را مهار مي کند. با اين دو مکانيسم باعث از بين رفتن باکتري مي شود.

داروي بعدي لينزوليد است که باکتريوستاتيک بوده و به 50S متصل مي شود و فرايند آغازين که تشکيل کمپلکس سه گانه ي tRNA ، mRNAو ريبوزوم مي باشد را مهار مي کند و به اين ترتيب مانع سنتز پروتئين مي شود.

حال به بررسي تک تک اين داروها مي پردازيم:

اولين دارو کلرامفنيکل (Chloramphenicol)مي باشد. بررسي اين دارو را با يک سوال شروع مي کنيم.آيا اين دارو در حال حاضر مصرف مي شود يا خير؟…جواب منفي است! در واقع به دليل عوارض باال بخصوص سندروم گري مصرف اين دارو بسيار محدود شده است. کلرامفنيکل همانطور که گفته شد به زيرواحد 50S متصل مي شود. اين دارو به شکل خوراکي ، تزريقي و يا قطره چشمي استفاده مي شود. از مزيت هاي اين دارو طيف اثر گسترده ، توزيع بافتي فراوان و توانايي عبور از سد خوني-مغزي و سد جفتي مي باشد. اما اين دارو متابوليت کبدي دارد يعني بايد گلوکورونوزيده شود تا دفع گردد. اين کار توسط آنزيم گلوکورونوزيداز يا گلوکورونوزيد ترانسفراز انجام مي شود تا به شکل محلول تبديل شده و قابليت دفع داشته باشد. در نوزادان و افراد مسن چون آنزيم هاي کبدي بالغ نشده اند اين فرايند انجام نمي شود و دفع اين دارو با مشکل مواجه شده و باعث ايجاد سندروم گري مي شود.

اين دارو باکتريوستات بوده ولي براي سه ارگانيسم هموفيلوس آنفوالنزا ، نايسريا مننژيت و باکتريوئيدس مي تواند باکتريوسيد باشد.

مقاومت نسبت به اين دارو ممکن است اتفاق بيفتد به اين شکل که باکتري آنزيم استيل ترانسفراز را توليد مي کند که باعث غيرفعال شدن اين دارو مي شود.

موارد استفاده اين دارو: به علت سميتي که وجود دارد خيلي مورد استفاده قرار نمي گيرد اما در مواردي که مقاومت وجود دارد مي توانيم از اين دارو استفاده کنيم. در عفونت هاي شديد مثل گونه هاي سالمونال ، پنوموکوک ، مننگوک و ريکتزيا و همچنين بصورت قطره چشمي و بيني نيز اين دارو استفاده مي شود.

عوارض جانبي: -1مشکالت گوارشي مثل اغلب آنتي بيوتيک ها. دارو اين کار را از دو طريق انجام مي دهد. يکي بطور مستقيم باعث تحريک دستگاه گوارش مي شود و ديگري با از بين بردن فلور باعث سوپراينفکشن مي شود.

2-اختالل در بلوغ گلبول هاي قرمز که وابسته به دوز و برگشت پذير مي باشد.

3-آنمي آپالستيک: وابسته به دوز و غيرقابل برگشت است .

4-سندروم گري: بخصوص در بچه هاي نارس به علت بالغ نبودن آنزيم هاي کبدي. از عالئم اين سندروم مي توان به تهوع ، استفراغ و سيانوزه شدن اشاره کرد. علت سيانوزه شدن اختالل در زنجيره الکترون مي باشد.

نکته: به علت اينکه گاهي در نوزادان و بچه ها آنزيم متابوليزه کننده ي داروي خاصي وجود ندارد استفاده از آن دارو حتي با دوز کم ممنوع مي باشد. مثل کلرامفنيکل که باعث ايجاد سندروم گري در نوزادان مي شود.
خب بعد از کلرامفنيکل به گروه دارويي تتراسيکلين ها ميرسيم….

از اين گروه ميتوان داروهاي اکسي تتراسيکلين ، مينوسيکلين ، تيگ سيکلين و داکسي سيکلين را نام برد. اين گروه به دليل وجود 4 حلقه ي 6 ضلعي تتراسيکلين ناميده مي شوند.

مکانيسم اثر اين داروها تاثير روي 30S و ايجاد ممانعت فضايي مي باشد. داروهايي باکتريوستات مي باشند که هم روي باکتري هاي گرم منفي و هم گرم مثبت ها تاثير مي گذارند. همچين در درمان برخي پروتوزوآها و بي هوازي ها نيز موثر مي باشند. اما اين داروها انتخاب اول در درمان برخي باکتري ها مثل کالميديا ، مايکوپالسما پنومونيه ، اسپيروکت ، ريکتزيا و ويبريو مي باشند.

جذب اين داروها از دستگاه گوارش تحت تاثير يون هايي مثل Fe ، Mg ، Al و Caمي باشد. پس فراورده هاي اين يون ها مثل لبنيات و داروهايي مثل آلومينيوم ام.جي.اس و منيزيوم هيدروکسايد جذب اين دارو را تحت تاثير قرار مي دهند.

تتراسيکلين ها از سد جفت رد مي شوند و توزيع بافتي خوبي دارند. اين داروها از طريق کليه دفع مي شوند بجز داکسي سيکلين و تيگ سيکلين که از طريق مدفوع دفع مي شوند. اين داروها وارد دستگاه گوارش شده و دوباره جذب مي شوند پس بيشتر در بدن باقي مي مانند.

نکته: داروي داکسي سيکلين ، مينوسيکلين و تيگ سيکلين بيشترين نيمه عمر را دارند. نکته: داکسي سيکلين و تيگ سيکلين متابوليسم کبدي داشته و دفع کليوي ندارند. مقاومت نسبت به اين داروها با دو مکانيسم صورت ميگيرد:

-1پمپ افالکس که داروها را از باکتري خارج مي کند.

-2جايگاه نشستن دارو توسط باکتري تغيير مي کند.

و اما کاربرد باليني:…

-1درمان اصلي مايکوپالسما ، کالميديا ، ويبريو ، ريکتزيا ، اسپيروکت و بروسال

-2درمان آلترناتيو برونشيت ، پنوموني ، آکنه و سيفليس

موارد اختصاصي مصرف تتراسيکلين ها:

-1تتراسيکلين براي درمان هليکوباکترپيلوري

-2داکسي سيکلين براي درمان بيماري اليم که توسط بورليا ايجاد مي شود همچنين در درمان برخي پروتوزوآها)ماالريا( و همچنين در درمان آميب ها استفاده مي شود.

-3دميکلوسيلين در درمان تومور ترشح کننده ADH که SIADH نام دارد.

-4مينوسيکلين در درمان مننگوک.

نکته: داروي تيگ سيکلين جديدترين دارو مي باشد که مشتق از مينوسيکلين است و براي درمان MRSA و باکتري هايي که بتاالکتاماز توليد مي کنند استفاده مي شود.

عوارض جانبي: مشکالت گوارشي مثل تهوع و استفراغ ، سوپراينفکشن ، توانايي ورود به استخوان و دندان و کاهش رشد آنها ، هپاتوتوکسي و رنال توکسي که البته خيلي باعث مشکالت کليه نمي شوند مگر اينکه بطور همزمان با داروهايي مثل سفالوسپورين ها و سولفوناميدها مصرف شوند. اگر از داروهاي تتراسيکلين تاريخ گذشته استفاده شود ممکن است باعث ايجاد سندروم فانکوني شود که البته امروزه خيلي کم پيش مي آيد ، حساسيت به نور ، عفونت شنوايي که بيشتر توسط داکسي سيکلين و مينوسيکلين ايجاد مي شود.

نکته: تتراسيکلين ها در بچه هاي زير 8سال و خانوم هاي باردار منع مصرف دارد.

داروي بعدي که ميخوايم بررسي کنيم ماکروليدها مي باشند…

ماکروليدها ساختار شيميايي بزرگي دارند مثل آزيترومايسين ، اريترومايسين ، کالريترومايسين و…

اين داروها اغلب به صورت خوراکي مصرف مي شوند. جذب گوارشي بااليي دارند و داراي نفوذ خوبي در بافت هستند. آزيترومايسين به خوبي به درون فاگوسيت ها وارد مي شود پس در التهاب نقش مهمي دارد. از لحاظ دفع اريترومايسين از طريق صفرا ،کالريترومايسين از طريق کبد و آزيترومايسين از طريق کليه دفع مي شود.
و اما مکانيسم اثر…

مکانيسم اثر اين داروها تاثير روي زيرواحد 50S مي باشد. باکتريوستات بوده و بيشتر روي باکتري هاي گرم مثبت تاثير مي گذارند.

نکته: اين داروها بصورت آلترناتيو داروي پني سيلين استفاده مي شوند.

نکته: از بين اين داروها بيشترين طيف اثر را کالريترومايسين دارد.

اريترومايسين بصورت خوراکي و موضعي استفاده مي شود و روي گرم مثبت ها و برخي گرم منفي ها مثل کالميديا ، کمپيلوباکتر ، مايکوپالسما و لژيونال تاثير مي گذارد. ساير داروها مثل آزيترومايسين و کالريترومايسين نيز همين طيف اثر را دارند ولي اين داروها بيشتر روي کالميديا ، توکسوپالسما و مايکوباکتريوم آويوم کمپلکس تاثير مي گذارند. آزيترومايسين روي نايسريا گنوره به عنوان داروي آلترناتيو تاثير مي گذارد که داروي اصلي آن سفترياکسون مي باشد. همچنين به عنوان داروي آلترناتيو براي درمان سيفليس نيز استفاده مي شود که داروي اصلي آن پنيسيلين Gمي باشد. مقاومت نسبت به اين دارو با پمپ افالکس و توليد متيالز است که Binding site دارو را تغيير مي دهد. همچنين توليد استراز که داروها را متابوليته مي کند.

امکان وقوع مقاومت کلي در اين داروها وجود دارد مثال اگر يک باکتري نسبت به اريترومايسين مقاوم شود احتماال نسبت به آزيترومايسين نيز مقاوم مي شود.

موارد مصرف ماکروليدها:

داروي اريترومايسين براي مايکوپالسما پنوموني)پنوموني( ، لژيونال پنوموفيال)لژيونال( ، کمپيلوباکتر ژژوني)گاستروانتريت( ، کورينه باکتريوم)ديفتري( ، بورتودال پرتوسيس)سياه زخم( ، عفونت هاي ادراري و استاف ها استفاده مي شود.

موارد مصرف آزيترومايسين نيز همانند اريترومايسين مي باشد. اما بيشتر بر روي هموفيلوس آنفوالنزا ، بروسال و نايسريا تاثير دارد. معموال اين دارو به مدت 4 روز براي درمان پنوموني استفاده مي شود که دوز اول را بصورت دوبرابر يعني روز اول 2عدد و سپس روزي 1 عدد استفاده مي شود.

موارد مصرف کالريترومايسين نيز شبيه اريترومايسين مي باشد که بيشتر براي مايکوباکتريوم آويوم کمپلکس و عفونت دستگاه تنفسي استفاده مي شود. اين دارو در رژيم درمان هليکوباکتر نيز استفاده مي شود.

فيداکسومايسين داراي طيف اثر محدود مي باشد که بر روي گرم مثبت ها و بي هوازي تاثير مي گذارد. اين دارو بصورت خوراکي در درمان کلستريديوم ديفيسيل استفاده مي شود.

عوارض جانبي اين داروها:

اسهال ، استفراغ ، مشکالت گوارشي و درد شکم ، راش پوستي ، ائوزينوفيلي ، مشکالت کبدي و افزايش فاصله زماني بازه ي Q-T در قلب مي شود که آريتمي torsade نام دارد.

تداخالت دارويي:

اريترومايسين و کالريترومايسين داروهايي هستند که باعث مهار آنزيم هاي کبدي مي شوند که اگر با تئوفيلين ، ديگوکسين ، کاربامازپين و سيکلوسپورين مصرف شوند باعث افزايش غلظت پالسمايي اين داروها مي شود.

کتوليدها

کتوليدها از لحاظ ساختمان شيميايي و مکانيسم اثر مشابه ماکروليد ها هستند)مثل تليترومايسين( ،با اين تفاوت که تليترومايسين در مواقع مقاومت به اريترومايسين که يک ماکروليد مي باشد استفاده مي شود به عنوان مثال در درمان پنوموني هاي مقاوم به اريترومايسين از تليترومايسين استفاده مي شود.

عوارض جانبي

?.نارسايي کبد ?.طوالني کردن QT ?.مهار آنزيم سيتوکرم P450

نکته:در افرادي که از اختالالت قلبي عروقي رنج مي برند نبايد کتوليدها را تجويز کرد.

کليندامايسين

-به سه صورت خوراکي،تزريقي و پماد استفاده مي شود.

-ساختمان شيميايي مشابه ماکروليدها دارد.

-برُ روي باکتري هاي گرم مثبت)هوازي-بي هوازي( تاثير دارد.

-براي درمان باکتري هاي مقاوم به ساير داروها استفاده مي شود.

cross resistance- بين کليندامايسين و ماکروليد ها وجود دارد.

-در بافت ها رسوب خوبي دارد.

-داراي متابوليسم کبدي است.

-از طريق صفرا و ادرار دفع مي شود.

موارد مصرف

-براي عفونت هاي بي هوازي مانند آبسه هاي ريه

-گرم مثبت هاي مقاوم به ساير آنتي بوتيک ها مثلMRSA

-اندوکارديت

-درمان توکسوپالسما

عوارض جانبي

عوارض جانبي مشابه ماکروليد ها دارد که شامل موارد زير است:

?(مشکالت گوارشي ?(راش هاي پوستي ?(نوتروپني ?(نارسايي کبد ?(ايجاد غشاء کاذب در روده بزرگ Pseudo memberanous colitis

استرپتوگرامين ها

به صورت ترکيب دو داروي دالفوپريستين و کينوپريستين به کار مي رود.

مکانيسم اثر:از طريق مهار خروج پپتيد و همچنين جلوگيري از ساخت tRNAباعث از بين رفتن باکتري مي شود.)باکتريوسايد(

موارد مصرف

– باکتري هاي استرپ پنومونيه مقاوم به پنيسيلين))PRSP

-استاف اورئوس مقاوم به متي سيلين و ونکومايسين))VRSA ,MRSA

-انتروکوک فاسيوم

عوارض جانبي

?.درد ?.سندرم آرترالژي-ميالژي ?.مهار کننده قوي آنزيم سيتوکروم P450 است.

لينزوليد

-اين دارو طيف اثر گسترده اي دارد که به تازگي وارد بازار شده است.

از- نظر کالس بندي اٌکسازوليدينون است.

مکانيسم اثر:با اتصال به 50s و مهار کمپلکس سه گانه )tRNA-ribosome-mRNA( از سنتز

پروتئين و در نتيجه از رشد باکتري جلوگيري مي کند.)باکتريواستاتيک(

موارد مصرف:براي درمان MRSA،PRSP، انترو کوک هاي مقاوم به ونکومايسين)) VRE

ليستريا منوسايتوژن و کورينه باکتريوم استفاده مي شود.

نکته:خوشبختانه اين دارو با ساير آنتي بيوتيک هاي مهار کننده ي پروتئين cross-resistance ندارد.

نکته:در بيمارستان در مواقعي که ساير آنتي بيوتيک ها براي درمان عفونت هاي باکتري هاي گرم مثبت جواب ندهد از لينزوليد استفاده مي شود که در اصطالح به آن داروي رزرو مي گويند.

عوارض جانبي

?.ترومبوسايتوپني ?.نوتروپني ?.درصورت مصرف باSSRIها باعث سندرم سروتونين مي شود.

نکته:SSRI ها )مهار کننده هاي بازجذب سروتونين(دسته اي از دارو هاي ضد افسردگي هستند که در درمان افسردگي و برخي از انواع اختالالت اضطرابي کاربرد دارند.)مانند داروي فلووکسامين(

نکته:ترامادول داروي ديگري است که مي تواند در صورت مصرف با SSRI باعث سندرم سروتونين شود.

آمينوگليکوزيدها

-شامل داروهاي جنتامايسين،آميکاسين،کانامايسين،نئومايسين،استرپتومايسين و توبرامايسين مي باشد.

توجه:استرپتومايسين به صورت يک آنتي بيوتيک رايج استفاده نمي شود چون در درمان سل از آن استفاده ميکنند و ممکن است استفاده مداوم از اين دارو باعث ايجاد مقاومت نسبت به دارو شود.

-آمينوگليکوزيدها قندهاي آميني قطبي هستند ،به همين دليل اگر به صورت خوراکي مصرف شوند جذب سيستميک ندارند و به اين علت به صورت تزريقي مصرف مي شوند.

-اغلب به عنوان گزينه اول در درمان باکتري هاي گرم منفي استفاده مي شوند.

-اثر اين داروها وابسته به غلظت است))concentration-dependent يعني اگر شما جنتامايسين که يک داروي آمينوگليکوزيد است را با دوزmg ?/? هر ? ساعت تزريق کنيد اثر آن خيلي کمتر از هنگامي است که mg? را در ?? ساعت تزيق کنيد،به عبارتي هر چقدر غلظت پالسمايي اين دارو ها بيشتر باشد هم شدت اثر آن ها بيشتر است و هم عوارض جانبي کمتري خواهند داشت.

نکته: پنيسيلين ها time dependent هستند،يعني هر چقدر در مدت زمان بيشتري غلظت پالسمايي باال داشته باشند شدت اثر بيشتري خواهند داشت

-آمينوگليکوزيدها post antibiotic effect هستند.

توجه:به داروهايي post antibiotic effect گفته مي شود که بعد از پايين آمدن غلظت پالسمايي آن ها به داليلي مثل نفوذ به بافت ها اثر دارويي خود را حفظ کرده باشند.

-دفع دارو از طريق کليه ها صورت مي گيرد به همين علت بهتر است در بيماراني که از مشکالت کليوي وهمچنين سميت گوش رنج مي برند دوز دارو تعديل شود.

مکانيسم اثر:اين داروها با اتصال به قسمت 30s ريبوزوم سنتز پروتئين را مهار کرده و با انجام دادن اعمال زير در نهايت باعث مرگ باکتري مي شوند در نتيجه اين دارو ها باکتريوسايد هستند.

اين اعمال عبارت اند از:

?( از تشکيل کمپلکس آغازين جلوگيري مي کنند.

?( سبب مي شوند کد هاي روي mRNA اشتباه خوانده شود در نتيجه پپتيد ساخته شده پپتيد اشتباهي است.

?( از جابه جايي mRNA بر روي ريبوزوم جلوگيري مي کنند مقاومت نسبت به دارو: در سه حالت رخ مي دهد:

?(از طريق آنزيم هاي ترانسفرازکه مي توانند با اضافه کردن گروه هاي استيل،فسفريل و آدنيل به مولکول

مورد نظر آن را غير فعال کنند.

?( تغيير در جايگاه اتصال دارو

?( تغيير در کانال هاي نفوذ دارو به داخل باکتري

موارد مصرف دارو

-جنتامايسين،آميکاسين و توبرامايسن داروهايي هستند که به صورت سيستميک براي درمان باکتري هاي گرم منفي از قبيل انتروباکتر، پروتئوس، سودوموناس، کلبسيال، اکالي، سراشيا و پروويدنسيا استفاده ميشود.

-استرپتومايسين براي درمان سل، طاعون و توالرمي استفاده مي شود.

-نئومايسين و کانامايسين به صورت موضعي براي درمان عفونت هاي پوستي و به صورت خوراکي براي پيشگيري از عفونت قبل از جراحي استفاده مي شود.

-نتيل مايسين براي درمان عفونت هاي بسيار شديد استفاده مي شود.

عوارض جانبي

-جنتامايسين در دوز باال مي تواند باعث سميت کليه و گوش شود.

-جنتامايسين و توبرامايسين نبايد همراه با دارو هايي ازقبيل سفالوسپورين،ونکومايسين و آمفوتريسين که باعث سميت کليه مي شوند استفاده شوند.چون مي توانند اثر سميت اين دارو ها را تشديد کنند.

هم چنين جنتامايسين و توبرامايسين نبايد با دارو هاي لوپ ديورتيک)مدرهايي که اثر آن ها بر روي قوس هنله است( استفاده شود،چون احتمال سميت برگشت ناپذير گوش وجود دارد.

-داروهاي آمينوگليکوزيدي داروهاي بالک کننده عصب-عضله هم هستند پس اگر همراه با دارو هاي بالک کننده عصب-عضله)مثل سوکسينل کولين( استفاده شود مي تواند اثرات آن ها را تشديد کند. -اين دارو ها مي توانند باعث ايجاد واکنش هاي پوستي شوند.

-اين دارو ها در دوران بارداري ممنوعيت مصرف دارند چون مي توانند از جفت عبور کرده و باعث سميت کليه و گوش جنين شوند.

اسپکتينومايسين

-ساختمان شيميايي مشابه آمينوگليکوزيدها دارد.

-در افرادي که به داروهاي بتاالکتام حساسيت دارند از اين دارو به عنوان خط دوم درمان سوزاک )نايسريا گنوره( استفاده مي شود.

نيتروايميدازول

-مهم ترين دارو در اين دسته مترونيدازول است.

-مترونيدازول به صورت خوراکي، IV و رکتال استفاده مي شود.

-نفوذ بسيار خوبي در بافت ها از جمله مغذ دارد.

-متابوليسم آن در کبد صورت مي گيرد.

-اين دارو اثر بسيار خوبي در از بين بردن باکتري هاي بي هوازي دارد.

مکانيسم اثر:اين داروها داراي گروه نيترو هستند و زماني که وارد باکتري مي شوند اين گروه نيترو احيا شده و به DNA حمله کرده و باعث شکستن آن مي شود و به اين ترتيب باکتري از بين مي رود.به همين علت اين دارو ها باکتريوسايد هستند.

موارد مصرف

?(در درمان زخم معده ناشي از H-pylori

?(در درمان آميب ها و ژيارديا

?(انتخاب اول در درمان pseudo memberanous colitis ?( به صورت موضعي در درمان آکنه ?( به صورت رکتال در درمان واژيناليس

?(به خاطر نفوذ به CNS در آبسه هاي مغذي و مننژيت استفاده مي شود.

عوارض جانبي

ـ مشکالت گوارشي شامل تهوع، استفراغ، احساس طمع فلز در دهان، خشکي دهان، تيرگي ادرار)چون از ادرار دفع ميشود(

ـ نوروپاتي محيطي مثل مورمور شدن دست ها

ـ واکنش هاي شبيه به استفاده از ديسولفيرام

مکانيسم اثر:
نکته:ديسولفيرام به ترک الکل کمک مي کند چون باعث افزايش سطح استالدئيد ميشود و فرد با مصرف مقدار اندکي الکل احساس ناخوشايندي مانند: برافروختگي،سردرد،سرگيجه… ميکند.

سولفوناميدها و تري متو پريم

-اين دارو ها آنتي متابوليت هستند.

-از ترکيب اين دو دارو،دارويي به نام کوتريموکسازول به دست مي آيد.

-آنتي متابوليت ها در سنتز اسيدفوليک مداخله کرده و از اين طريق در سنتز DNA اثر گذاشته و مانع از رشد باکتري مي شوند،در نتيجه اين داروها باکتريواستاتيک هستند.

-اگر سولفوناميدها و تري متو پريم با هم استفاده شود مي تواند باکتريوسايد شود،چون دو مرحله متوالي از اسيد فوليک را بالک مي کند.

انواع داروهاي سولفوناميد عبارت اند از:

سولفامتاکسازول، سولفاديازين، سيلورسولفوديازين، سولفاستاميد، سولفاپيريدين، سولفيسوکزازول نکته: تري متو پريم از دسته دي آمينو پريميدين ها مي باشد.

سولفوناميدها چون شبيه به PABA هستند باعث مهار آنزيم دي هيدرو پتروات سنتاز

ميشوندو تري متو پريم باعث مهار آنزيم دي هيدرو ردوکتاز مي شود و از اين طريق اين دو دارو در نهايت از سنتز DNA جلوگيري مي کنند.

نکته:سولفوناميدها چون داروهاي اسيدي هستند مي توانند در ادرار اسيدي ايجاد رسوب و کريستال در مجاري ادراري کنند، پس بهتر است از چند سولفوناميد با دوز کمتر به صورت همزمان استفاده شود چون با مقدار کمتر احتمال رسوب کاهش مي يابد.

مقاومت در برابر دارو

?(افزايش توليد PABA توسط باکتري

?( کاهش حساسيت آنزيم هاي مورد نظر

?( از افزايش تجمع دارو در داخل باکتري جلوگيري مي کنند.

موارد مصرف: باکتري هاي گرم مثبت و گرم منفي، کالميديا، نوکارديا، توکسوپالسما

موارد مصرف باليني

?(عفونت هاي مجاري ادراري )sulfisoxazole-triple sulfa(

?( عفونت هاي چشمي))topical sulfacetamide

?( عفونت هاي پس از سوختگي )topical mafenide-silver sulfadiazine(

?(توکسوپالسموزيس))sulfadiazine+pyrimethamine

نکته: از داروي سولفاديازين براي درمان بيماري هاي التهابي مثل: IBD، روماتوئيد و کوليت استفاده مي شود.

موارد مصرف داروي کوتريموکسازول: عفونت ادراري، پنوموني، مننژيت، عفونت گوش مياني، سينوزيت، عفونت ليستريا، نوکارديا )Choice(، آئروموناس هيدروفيال، پنوموسايتوز پنومونيه))choice، MRSA، به عنوان داروي پشتيبان در درمان وبا، شيگال و تب تيفوئيد.

تداخالت دارويي:

?(به علت توانايي باال در اتصال به پروتئين هاي پالسما مي توانند با دارو هايي از قبيل: وارفارين، متوترکسات، NSAD و سولفونيل اوره آ بر سر اتصال به پروتئين ها رقابت کرده و سطح پالسمايي اين دارو ها را افزايش داده و باعث ايجاد مسموميت دارويي شوند.

?( با دارو هايي مثل سولفونيل اوره آ و تيازيدها حساسيت متقاطع دارند، يعني اگر کسي به تيازيدها حساس باشد به اين داروها هم حساس است.

موارد منع مصرف:

?(خانوم هاي باردار

?( بچه هاي کمتر از ? ماه

?( مادران شيرده

نکته: چون اين داروها توانايي بااليي در اتصال به پروتئين هاي پالسما دارند مي توانند باعث کندن بيلي روبين از پروتئين ها شوند وسطح آزاد بيلي روبين پالسما را باال ببرند که بيلي روبين مي تواند وارد مغز شده وباعث ايجاد عارضه اي به نام Kernicterus شود.

عوارض جانبي سولفوناميدها:

?(واکنش هاي آلرژيک، راش هاي پوستي، تب، پوسته پوسته شدن پوست، سندرم stevens-johnson

نکته: در سندرم stevens-johnson افراد ابتدا دچار خارش پوست مي شوند سپس پوست کهير ميزند و بعد دچار عفونت مي شود و ظاهري بسيار زشت ايجاد مي کند.عفونت هاي ناشي از اين سندرم مي تواند در موارد شديد باعث مرگ شود.

?( عوارض گوارشي شامل: تهوع، استفراغ و اسهال

?( نارسايي کبد) بيشتر در بيماران ايدزي(

(عوارض? خوني شامل: گرانولوسايتوپني، ترومبوسايتوپني، آنمي آپالستيک، هموليز حاد)خصوصاً در افرادي که دچار کمبود گلوکز? فسفات دهيدروژناز هستند(

?(nephrotoxicity

عوارض جانبي تري متو پريم:

در بدن عوارضي شبيه به کمبود اسيد فوليک ايجاد مي کند مانند: آنمي مگالوبالستيک، لکوپني و گرانولوسايتوپني

نکته: براي جلوگيري از عوارضي که نام برده شد بهتر است اين دارو همراه با folinicacid به صورت مکمل استفاده شود.

فلوروکينولون ها

اين داروها ابتدا به صورت کينولون ها بودند که با اضافه کردن فلئور به آن ها به اين شکل در آمدند.اضافه کردن فلور سه مزيت داشت:

?(قدرت نفوذ دارو را باال برد.

?( عوارض جانبي آن کاهش پيدا کرد.

?(طيف اثر آن ها نيز افزايش پيدا کرد.

انواع داروهاي فلوروکينولون بر اساس زمان ورود به بازار:

نسل اول: نورفلوکساسين

نسل دوم: سيپروفلوکساسين و اٌفلوکساسين

نسل سوم: لووفلوکساسين، جمي فلوکساسين و موکسيفلوکساسين

طيف اثر:

– نسل اول در درمان عفونت هاي ادراري وباکتري هاي گرم منفي استفاده مي شود.

– نسل دوم بر روي گرم منفي ها،گرم مثبت ها، گنوکوک، مايکوباکتريوم و پنومونيه هاي آتپيک اثر دارد.

– نسل سوم که طيف اثر گسترده تري دارد در درمان گرم منفي ها و بيشتر گرم مثبت ها و عفونت هاي دستگاه تنفسي به کار مي روند.

نکته: طيف اثر جمي فلوکساسين و موکسيفلوکساسين بسيار گسترده است و حتي بر روي باکتري هاي بي هوازي هم مي تواند تاثير گذار باشد.

مکانيسم اثر: اين دارو ها آنزيم هاي topoisomerase II مخصوصاً) در گرم منفي ها( و

topoisomerase IVمخصوصاً) در گرم مثبت ها( را مهار کرده و از تکثير DNA جلوگيري مي کنند و

باعث از بين رفتن باکتري مي شوند.)باکتريوسايد(

نکته: topoisomerase II همان DNA gyrase است.

نکته: DNA gyrase باعث باز شدن DNA از يکديگر مي شود و آنزيم topoisomerase IV باعث باز شدن DNA کروموزال در طي ميتوز مي شود.

عوارض جانبي

?(طمع بدي دارند.

?( ضعف عضالني

?( پارگي تاندون

?( آسيب به مفصل و غضروف

?(Phototoxicity

?( راش هاي پوستي

?( سندرم stevens-johnson

?( سردرد-سرگيجه

نکته: اين داروها به علت آسيب به مفاصل و غضروف نبايد در افراد زير ?? سال که در سن رشد هستند،استفاده شود. همچنين اين داروها در بارداري ممنوعيت مصرف دارند.

نکته: بهتر است از داروي موکسيفلوکساسين در افرادي که بيماري هاي قلبي و عروقي دارند استفاده نشود.

موارد مصرف: در عفونت هاي ادراري، عفونت هاي دستگاه گوارش، عفونت هاي گرم منفي، عفونت هاي تنفسي، عفونت هاي پوست و بافت نرم مثل سلوليت، عفونت استخوان و مفاصل، عفونت پروستات، سوزاک، منگوکوک، کالميديا، سل، و به صورت قطره در عفونت هاي گوش و چشم استفاده مي شود.
تداخالت دارويي: باعث مهار آنزيم هاي کبد مي شوند و بهتر است با داروهايي مثل وارفارين، کافئين و تئوفيلين استفاده نشوند.

تجويز آنتي بوتيک ها در دوران بارداري بايد با توجه به جدول زير صورت بگيرد.

? Penicillins ? B

? Cephalosporins ? B

? Metronidazole ? Controversial (B)

? Fluoroquinolones ? C

? Erythromycin, Azithromycin ? B

? Clarithromycin ? C

? Aminoglycosides ? C

? Tetracyclines ? D

 

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

فارماکولوژي دانشي در ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک

فارماکولوژي دانشي است که در ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک بحث مي کند.بطور کلي فارماکولوژي پزشکي در پيشگيري تشخيص و درمان بيماري ها به ما کمک مي کند.

:Toxicology سم شناسي دانشي است که درباره ي تاثير سموم بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.ميتوان گفت توکسيکولوژي شاخه اي از فارماکولوژي است که درباره ي تاثيرات سوء مواد شيميايي و داروها بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.

داروها ، حشره کش ها ، آفت کش ها ، سموم حيواني ، سموم گياهي ، سموم شيميايي و سموم راديواکتيو همه در حوزه ي سم شناسي قرار مي گيرند.

مهم:طبق تعريف پاراسلسوس)پدر علم سم شناسي(همه ي مواد در دنيا سم هستند و آنچه که فرق بين سم و دارو را مشخص مي کند دوز است.)آب هم ميتواند سم باشد!(

دارو:مولکول کوچکي است که وقتي وارد بدن بشود مي تواند باعث تغيير در عملکرد بدن به نفع بهبودي بيماري گردد. داروها مي توانند مواد ارگانيک ، نيمه ارگانيک ، معدني ، پروتئين ، ليپيد ، کربوهيدرات ، پپتيد و يا نوکلئيک اسيد باشند. بنابراين از نظر تيپ ، دارو مي تواند در حوزه ي مختلفي قرار بگيرد. ساير داروها از داروهاي بسيار کوچک در حد يک يون مثل ليتيوم تا پروتئين ها و آنزيم هايي به اندازه ي 50000Da مثل آنزيم ترومبوليتيک و استرپتوکيناز متغير است.

منابع داروها:داروها منابع مختلفي دارند که يا طبيعي ، نيمه سنتزي ، سنتزي و يا بيولوژيک هستند.

-1داروهاي طبيعي(:(Naturalاز منابع طبيعي بدست مي آيد مانند داروهاي گياهي)از جمله مورفين از گياه خشخاش ، آتروپين ، ديگوکسين ، هيوسين(، داروهاي حيواني)مانند انسولينو آنتي سرم ها؛انسولين تا چند وقت

پيش از خوک و گاو تهيه مي شد ولي بدليل ايجاد آلرژي امروزه به اين شکل تهيه نمي شود(،داروهاي معدني)مانند آهن ، کلسيم و روي(،ميکروارگانيسم ها)مانند پني سيلين(.
-9داروهاي نيمه سنتزي(:(semi syntheticاين داروها base طبيعي و Natural دارند که با يک تغيير اندک در ساختمانشان به داروهاي نيمه سنتزي تبديل مي شوند.مثال:آموکسي سيلين و آمپي سيلين که آنيونپي سيلين)پني سيلين هايي که يک گروه آنين به آنها اضافه کرده اند(هستند.

-3داروهاي سنتزي(:(syntheticباالي %29 از داروها در اين دسته قرار ميگيرند.مانند استامينوفن ، ديازپام و….

-4بيوتکنولوژي:برخي از داروهايي که از روش هايي مانند مهندسي ژنتيک و DNA نوترکيب تهيه مي شوند در اين رده قرار مي گيرند مثل داروهاي ضد سرطاني و ضد ويروسي و گروه دارويي واکسن ها.
کالس بندي داروها:معموال برسه اساس داروها را طبقه بندي مي کنند:

-1براساس تاثير دارو بر قسمتي از بدن)مثل داروهاي CNS depressant که بر CNS اثر مي گذارند،داروهاي Bronchodilator که بازکننده برونش هستند يا شل کننده هاي عضالت(

-9براساس کاربرد باليني)مثل داروهاي ضد فشارخون ، ضد ديابت ، ضد درد(

-3براساس ساختمان شيميايي دارو)مثل داروهاي کاتکول آميني ، نوراپي نفرين ، اپي نفرين ، دوپامين يا استروئيد ها مثل مورفين و يا ترامادول ، بنزوديازپين ها ساختمان شيميايي آن ها مانند ديازپام است و يا باربيتورات ها که مشتقات اسيد باربيتوريک هستند.(

نام گذاري داروها:داروها 3 نام دارند:

-1نام (genericعمومي( -9نام تجاري -3نام شيميايي

نام generic معموال يک الگوي خاص دارد؛مثال در مورد خانواده بنزوديازپين ها،همگي به “پام” ختم مي شوند مثل:ديازپام ، لورازپام يا در مورد داروهاي ?-blocker که براي تپش قلب و فشارخون کاربرد دارند همگي به”لول”ختم مي شوند مثل:پروپرانولول ، متوپرولول ، تيمولول يا گروه پني سيلين ها همگي به “سيلين” ختم مي شوند.

به نام تجاري برند نيز مي گويند. براي مثال داروي Indral به عنوان برند پروپرانولول شناخته مي شود.

داروها را از لحاظ چگونگي تهيه از داروخانه توسط افراد به دو دسته (OTCبدون نسخه( و Prescripyion )حتما نياز به نسخه پزشک دارد(تقسيم مي کنند. ليست داروهاي OTC را از سايت سازمان غذا و دارو ميتوان تهيه کرد).)FDA

کليات فارماکولوژي در دو بحث Pharmakokinetic و Pharmacodynamic گنجانده مي شود. فارماکوکينتيک به تاثير بدن برروي دارو مي پردازد. در واقع در فارماکوکينتيک به سرنوشت دارو در بدن)جذب ، توزيع ، متابوليسم ، دفع(پرداخته مي شود.برعکس فارماکوديناميک به تاثير دارو بر بدن مي پردازد. به اين ترتيب که مکانيسم اثر دارو چيست و به چه گيرنده هايي متصل مي شود و چه اثرات و side effect هايي دارد.

اگر بخواهيم کليات فارماکوکينتک و فارماکوديناميک را بررسي کنيم ، وقتي دارويي را مصرف مي کنيم بعد از فرآيند جذب )ورود دارو پس از تجويز به گردش خون سيستميک( که بستگي به نوع تجويز دارو دارد.)براي مثال اگر تجويز بصورت IV باشد مستقيما وارد خون شده و جذب باال))%199 دارد. اما گاهي اوقات که دارو را بصورت IM يا زيرجلدي تجويز کنيم ، يا حتي بصورت خوراکي جذب آن بصورت %199 نخواهد بود در جريان خون گردش مي کند و توزيع مي شود)فرآيند )Distribution

هنگام تجويز ، دارو يک ماده خنثي است که با توجه به ماهيت دارو در قسمت هاي مختلف بدن توزيع مي شود. براي مثال اگر داروي ايبوبروفن را براي رفع سردرد مصرف کنيم پس از سرريز ممکن است وارد قسمت هاي ديگر از جمله قلب ، کبد ، کليه و CNS شود به همين دليل بحث تجويز دوز استاندارد دارو بسيار مهم است. پس از فرآيند توزيع ، بحث متابوليسم دارو مي باشد که ارگان اصلي متابوليزه کننده در اين زمينه کبد مي باشد و بخش عمده اي از داروها در حالت کلي توسط کبد متابوليزه شده و از بين مي روند.در نهايت نيز دارو بايد از بدن دفع شود که به مجموع اين فرآيند فارماکوکينتيک گويند.

در فارماکوديناميک بحث مکانيسم اثر دارو و عوارض جانبي و تاثيرات دارو بررسي مي شود. براي مثال وقتي پروپرانولول را مصرف مي کنيم گيرنده هاي ?1 قلب را آنتاگونيزه کرده و باعث کاهش ضربان قلب و برادي کاردي مي شود. اما اگر در مورد مصرف پروپرانولول Over dose کنيم دچار ايست قلبي مي شويم.

اولين مرحله در شروع بحث فارماکوديناميک تعامل دارو با گيرنده است. فرآيند مقدار پاسخ Dose) )response در فارماکوديناميک مطرح مي شود. اين پديده بيان مي کند که در هرقدر Dose دارو بيشتر شود ، مقدار پاسخي که از دارو انتظار داريم نيز بيشتر خواهد شد.

همچنين مکانيسم سميت دارو در حوزه ي فارماکوديناميک مطرح مي شود.

تقريبا در مورد همه ي داروها اين مسئله وجود دارد که وقتي دارو وارد بدن مي شود ، بايستي روي گيرنده هاي خود اثر بگذارد ، گيرنده را فعال کند که به دنبال آن يک سري وقايع intra cellular اتفاق مي افتد که در نهايت مي توانيم اثر دارو را ببينيم. گيرنده يا رسپتورها معموال ملکول بزرگي مانند پروتئين ها يا حتي اسيدهاي نوکلئيک يا حتي آنزيم ها و يا فرآيندهاي فيزيولوژيک هستند ، بدين معنا که يک دارو يک فرآيند فيزولوژيک را Block يا Activate مي کند.مثال هايي از اين مورد گيرنده هاي نوروترانسميتر يا فرآيند مربوط به neurotransmitter reuptake transporters مي باشد.براي مثال نوروترانسميتري مثل نوراپي نفرين وقتي که آزاد مي شود ، بخشي از نوروترانسميتر به داخل عصب باز ميگردد. اين عمل را يک حامل مخصوص انجام مي دهد. گاهي اوقات داروها اين حامل را نيز مهار مي کنند. در برخي اوقات رسپتورها مي توانند يک کانال يوني باشند؛ براي مثال در مورد داروي ديازپام ، برروي گيرنده GABA ، يک گيرنده يوني مي باشد.

آگونيست:دارويي است که برروي گيرنده متصل مي شود و گيرنده را فعال مي کند.

آنتاگونيست:دارويي است که بر روي گيرنده متصل مي شود و از فعال شدن آن توسط آگونيست جلوگيري مي کند.

طبق تئوري جديد گفته مي شود که گيرنده ها به 9 شکل در بدن وجود دارند: فعال))Ra و غيرفعال).)Riدر بدن هميشه يک تعادل بين گيرنده هاي فعال و غيرفعال وجود دارد ، بنابراين بدون اينکه حتي دارو برروي يک گيرنده اثر کند و آن را فعال کند ، گاهي اوقات خود گيرنده ها يک حالت فعال دارند که به آن Constitutive activity يا فعاليت ذاتي گيرنده ها گويند.

گيرنده فعال که در حالت عادي خود فعاليت ذاتي دارد ، باعث برانگيختن يک سري واکنش هاي درون سلولي )signaling(مي شود اما در خصوص گيرنده هاي غيرفعال اين اتفاق نمي افتد و نمي تواند عوامل اجرايي و signaling را فعال کند.

بطور کلي آگونيست دارويي است که بيشتر به گيرنده فعال تمايل دارد و در صورت اتصال به آنها باعث فعال شدن effector هاي درون سلولي و در نهايت پاسخ و اثر دارو مي شود.

قاعدتا وقتي يک دارو تجويز مي شود ، به دو قسمت متصل مي شود ، يا به گيرنده هاي مخصوص خود))receptor site متصل مي شود که هدف اصلي ما نير هست. اما گاهي دارو به قسمت هايي متصل مي شود که در اصال نبايد اتصال يابد ولي اجتناب ناپذير است به اين قسمت ها inter binding site مي گوييم. براي مثال وقتي دارو وارد خون مي شود ، بخشي از آن به آلبومين اتصال مي يابد و يا حتي وقتي که دارو به بافت هاي ديگر منتقل مي شود ، به پروتئين هاي اين بافت ها اتصال مي يابد ولي اين قسمت از دارو مورد استفاده نمي باشد و بنابراين هميشه فرم آزاد دارو که به پروتئين ها متصل نيست مي تواند به قسمت هاي مختلف بدن متصل گشته و اثر خود را اعمال کند.

(Effectorعوامل اجرايي(: وقتي يک دارو)مثل نوراپي نفرين( برروي گيرنده اش متصل مي شود ، گيرنده را فعال مي کند و به دنبال آن عوامل اجرايي فعال مي شوند. عمل کننده ها))effectorدر واقع فرآيندهاي درون سلولي هستند که توسط دارو فعال مي شوند. براي مثال نوراپي نفرين بر روي گيرنده هاي ? خود برروي قلب اثر مي گذارد. گيرنده هاي ? از نوع گيرنده هاي متصل به پروتئينG مي باشند.

پروتئينG سه قسمت ?،?،? دارد. اگر نوراپي نفرين به اين گيرنده هاي خود متصل شود ، پروتئين G را فعال کرده و پروتئين G خود به يک آنزيم متصل گشته و آن آنزيم را فعال مي کند. در اين مثال آنزيم مورد نظر ما آدنيليل سيکالز مي باشد که ATP را به C.Amp باعث افزايش ضربان قلب مي شود.

بنابراين effector هاي ما آدنيليل يا فسفوليپازC ، يا تيروزين کيناز و يا کانال سديم پتاسيم مي باشد. وقتي که دارو وارد بدن مي شود ، با اثر بر روي گيرنده خودش ، آن را فعال کرده و بنابراين ما تاثير دارو را ميبينيم. اگر اين تعامل را بصورت يک نمودار نمايش دهيم ، در اين صورت ارتباط بين مقدار دارو و پاسخ را منحني مقدار- پاسخ مي گوييم. در اين منحني اگر محور x را مقدار دارو))Dose و محور y را effect قرار مي دهيم ، در اين صورت انتظار داريم هرقدر مقدار دوز بيشتر شود ، اثر نيز بيشتر شود. ولي از آنجا که در اين اثر در نهايت تمام مي شود ، پايان آن به صورت خط راست در مي آيد.

در اين نمودار نقطه اي داريم که حداکثر اثر را نشان مي دهد که به آن Emax مي گوييم. مثال داروي مورفين را به عنوان يک اپيوئيد)ضد درد( مصرف مي کنيم و حداکثر اثر خود را ايجاد مي کند. به همين دليل به مورفين يک آگونيست کامل مي گوييم.

همچنين در اين منحني اصطالحي به نام Ec50 داريم که مخفف effective concentration مي باشد. در واقع بيانگر دوزي از دارو مي باشد که بتواند Emax %09 را ايجاد کند. در واقع اين منحني يک منحني باليني نيست بلکه در شرايط آزمايشگاهي و از بافت هاي ايزوله بدست آمده است. مثال در يک بافت ايوزله دهليز ، يک بافت دهليز را جذا مي کنند و بعد دارو را تزريق کرده و تعداد ضربان قلب را اندازه گيري مي کنند. اما اگر همين منحني را بر روي انسان بررسي کنيم ، منحني به همين شکل اما با اختالفاتي اندک ديده ميشود. به اين منحني ، منحني مقدار- پاسخ کميتي مي گويند.

)Emax(Efficacy يا حداکثر کارايي ، با داروهايي که full agonist هستند به صورت %199 ايجاد مي شود يعني اگر يک دارويي بت.اند Emax را ايجاد کند به آن full agonist يا آگونيست کامل مي گوييم. بعضي از داروها هستند که نمي توانند حداکثر کارايي را ايجاد کنند که به آن داروها (Partial agonistآگونيست نسبي( مي گوييم. در واقع efficacy تحت تاثير عوامل مختلفي چون دارو ، گيرنده و سيستم Effector هست.

اگر ما تاثير يک دارو را در جمعيت به همان شيوه قبلي محاسبه کنيم تنها تفاوتي که دارد اين است که اصطالحات تغيير مي کند. براي نمونه Ec50 به Ed50 تبديل مي شود که بيان کننده ي دوزي است که باعث ايجاد 50% حداکثر اثر شود. فرق اين منحني با منحني قبلي اين است که وقتي که بخواهيم اين عدد را برروي انسان ببريم ، قاعدتا نميتوانيم 19 يا 99 بيمار را تست کنيم. چون تعداد مريض ها خيلي زياد مي شود وقتي که تعداد زياد مي شود و چون نمي توان همه را در يک منحني جاي داد ، از لگاريتم دوز استفاده مي کنند و شکل آن عوض مي شود. در اين حالت لگاريتم دوز را دو محور X و محور Y همان Effect بماند ، منحني Sشکل مي شود.

اگر يک منحني داشته باشيم که اتصال دارو به گيرنده را نشان دهد((binding ، اگر محور x را دوز دارو و محور y را درصد اتصال دارو به گيرنده درنظر بگيريم ، در اينجا نيز يک (Bmaxحداکثر اتصال(داريم که در آن %199گيرنده ها متصل شده اند. قاعدتا دوزي از دارو که بتواند به %09 از گيرنده ها متصل شود بايد عددي بشود که نصفي از Bmax باشد که ما به اين عدد Kd مي گوييم. Kd عمال بايد معادل Ec50 باشد ، ولي Kd هميشه بيشتر از Ec50 است ، يعني هميشه در بدن تعداد گيرنده وجود دارند که به صورت يدکي هستند و به دارو متصل نمي شوند. به اين گيرنده ها ، گيرنده هاي يدکي مي گوييم.)چون )Kd<Ec50 تئوري که وجود گيرنده هاي يدکي را توجيه مي کند ، بيان مي کند که هرقدر تعداد گيرنده ها بيشتر باشد ، احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر و بنابراين امکان اثر بيشتر خواهد بود. حال اگر همين منحني را ب جمعيت تعميم دهيم قاعدتا محور x دوز و محور y پاسخ ما خواهد بود منحني ما همان منحني S شکل خواهد بود با اين تفاوت که بجاي Ec50 ، Ed50 )يعني دوزي که باعث %09 حداکثر اثر بشود.( در فارماکولوژي دو اصطالح ديگر به نام هاي Td50 و Ld50 داريم. )toxic dose (Td50 به معناي دوزي است که باعث سميت در %09 افراد مي شود. )lethal dose(Ld50 به معناي ميانگين دوزي است که باعث %09 مرگ و مير در افراد شود.

Ld50 را از مطالعه برروي حيوانات بدست آورده و سپس به انسان تعميم مي دهند)مستقيم روي انسان اجرا نمي کنند.(

بطور کلي براي مقايسه داروها از اين شاخص ها)Ed50 و…(استفاده مي کنند.بدين صورت که اگر دو داروي A و B داشته باشيم و Ed50 داروي 40mg A و داروي 60mg B باشد در آن صورت داروي A قوي تر و بهتر خواهد بود چون با دوز کمتر توانسته که همان اثر را اجرا کند. بنابراين ما با Ed50 ميخواهيم به قدرت دارئ برسيم.

قدرت((potency دارو مقدار دارويي است که باعث ايجاد يک اثر مي شود.در واقع با استفاده از منحني مقدار – پاسخ ، مي توانيم قدرت دارو را بدست آوريم. دارويي که Ed50 پايين تري داشته باشد ، قدرت بيشتري دارد.

– با توجه به 4 داروي A B C D کدام يک قوي تر است؟

پاسخ:ما زماني که بخواهيم دو دارو را از لحاظ قدرت بسنجيم ، فقط به Ed50 نگاه ميکنيم. بنابراين در اين نمودار داروي A قوي تر است چون با دوز کمتري توانسته 50% ماکزيمم اثر بخشي را نسبت به خودش)Ed50 هر دارو را بايد نسبت به ماکزيمم اثر خود سنجيد(ايجاد کند.

هرقدر فاصله ي بين Ed50 و Td50 زيادتر باشد ، داروي مورد نظر ما Safe تر است. مثال در داروي ديگوکسين فاصله ي بين Ed50 و Td50 کم است و بنابراين اگر بيماري Over dose کند ممکن است بميرد!

(Therapeutic Indexشاخص درماني(:شاخص درماني بايد براي داروها مشخص شود تا بفهميم که داروي مورد نظر ما Safe هست يا نه. شاخص درماني عبارت است از نسبت Ld50 يا Td50 به Ed50 )هر قدر اين ضريب بيشتر باشد ، داروي ما ايمن تر است.(

بعضي از داروها ، خيلي Safe نيستند و زمان تجويز اين گونه داروها بايد دقت کنيم تا فرد دچار مسموميت دارويي نشود. براي مثال تئوفيلين که در درمان آسم استفاده مي شود ، مي تواند اثرات جانبي بسيار خطرناکي داشته باشد.

آگونيست و آنتاگونيست

آگونيست کامل : دارويي که هنگام اتصال به گيرنده قادر به فعال کردن کامل سيستم عمل کننده است.)رسيدن به )Full agonist( )E.max

آگونيست نسبي): )Partial دارويي که برخالف آگونيست کامل توانايي فعال کردن کامل سيستم را ندارد حتي اگر گيرنده ها به وضعيت اشباع برسند.)به E.max نمي رسد( دليل آن هم اتصال به هر دو شکل فعال و غيرفعال گيرنده است. )Ra-Da , Ri-Di(

*در حضور يک آگونيست کامل، آگونيست نسبي به عنوان مهارکننده عمل مي کند.

*در کتاب راجع به آگونيست نسبي نوشته است که تمايل آن به گيرنده Ra بيشتر از Ri است ولي استاد گفتهاند برابر است. همچنين در کتاب براي آگونيست خنثي گفته شده که تمايل آن به Ra و Ri برابر است و استاد به آن اشاره اي نکرده اند.

آگونيست معکوس): )inverse agonist دارويي که تمايل بيشتري به Ri نسبت به Raدارد. و از تبديل Ri به Ra جلوگيري مي کند. در واقع با اتصال به Ri و اشغال آن، تعداد Riها را کم کرده و تعادل Ra و Ri را جابجا نموده و از تبديل Ri به Ra جلوگيري ميکند.

مثال: GABA-A نوروترانسميتر مهاري در مغز است. در نتيجه تحريک گيرنده هاي GABA-A باعث رخوت و سُستي ميشود.

داروي ديازپام و در واقع خانواده بنزوديازپينها عملکرد آرامبخشي دارند و مکانيسم اثر آنها آگونيست کامل GABAA receptor است.

بتاکاربولينها آگونيست معکوس گيرندههاي GABA-A هستند و باعث تشنج و اضطرابزايي ميشوند. آنتاگونيست: دارويي که اثر آگونيست را معکوس)مهار( ميکند. انواع آنتاگونيست :

.1 فارماکولوژيک : آنتاگونيست روي همان گيرندهاي اثر ميگذارد که آگونيست اثر ميکند. مثال:
نوراپينفرين آگونيست و پروپرانولول آنتاگونيست گيرند B1 قلب است.
.9 فيزيولوژيک : آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم مختلف اثر يکديگر را خنثي ميکنند. مثال:
گلوکوکورتيکوييدها و انسولين
.3 شيميايي

)1آنتاگونيست فارماکولوژيک:

الف( آنتاگونيست رقابتي)برگشت پذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست ميتوان غلبه کرد.)اغلب داروها(

ب( آنتاگونيست غيررقابتي)برگشت ناپذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست نميتوان غلبه کرد. مثال: در فئوکروموسيتوما )تومور ترشحکنندة اپي نفرين غده آدرنال( ناچاريم از آنتاگونيست برگشتناپذير گيرندههاي آلفا به نام فنوکسيبنزامين استفاده کنيم.

*تفاوت آسپرين و ساير داروهاي ضدالتهاب استروييدي اين است که آسپرين به طور برگشتناپذير توليد ترومبوکسان A2 را مهار ميکند و به دليل همين اثربخشي خوب فقط از آسپرين براي رقيق کردن خون در افراد دچار سکتة قلبي استفاده ميشود.

*اگر آنتاگونيست برگشتناپذير را به همراه آگونيست کامل استفاده کنيم هرگز نميتوانيم به E.max برسيم و منحني ما شبيه partial agonist ميشود

)2آنتاگونيست فيزيولوژيک: آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم متفاوت اثر همديگر را خنثي ميکنند

مثال : -1 درمان برونکواسپاسم ناشي از هيستامين به وسيلة اپينفرين ؛ -9 گلوکوکورتيکوييدها)افزايش قند خون( و انسولين)کاهش قند خون( ؛ -3 در مسموميت با پروپرانولول از گلوکاگون استفاده ميکنيم.

)3 آنتاگونيست شيميايي:آنتاگونيست مستقيماً به آگونيست متصل ميشود و آن را غيرفعال ميکند.

مثال: -1 شالتورها: پادزهرهايي که براي درمان مسموميت با فلزات استفاده ميشوند)مثل ديمرکاپول براي مسموميت با سرب يا EDTها و کلسيم( ؛ -9 پراليدوکسيم پادزهر مسموميت با ارگانوفسفرهها.
مکانيسمهاي پيام رساني Signaling

زماني که دارو به گيرنده متصل ميشود سيستمهاي پيامرساني درون سلولي را فعال ميکند.

انواع سيستم : Receptor-effecter

)1 گيرنده درون سلول):)intracellular receptor که بايد داروي ما قابليت عبور از غشا را داشته باشد و حالليت در چربي اش باال باشد. مثال : استروييدها،هورمونهاي تيروييدي، کورتيکواستروييدها، هورمونهاي جنسي ) *بقيه گيرنده ها گيرنده Transmembrane دارند.

2 گيرندة تيروزين کيناز: زماني که فعال ميشود با خاصيت آنزيمي خود اثرات دارو را در سلول اعمال ميکند. مثال : گيرندة انسولين

)3 گيرندة شبه تيروزين کيناز: خودش خاصيت تيروزين کينازي ندارد، بلکه به يک سري سوبستراهاي ديگر متصل است که آنها خاصيت تيروزين کينازي دارند.مثال : مولکولهاي JAK-STAT، هورمون رشد، سيتوکينها

4 کانال يوني: مثال : -1 فعال شدن گيرندة GABAA توسط بنزوديازپين و ورود يون کلر به درون سلول

-5 فعال شدن گيرندة نيکوتيني در مغز توسط نيکوتين و ورود سديم به سلول گيرندة متصل به پروتين : ) GPCR( G پس از فعال شدن گيرنده، پروتيين G فعال شده و سپس به يک آنزيم متصل گشته و آنزيم اثرات دارو را در سلول ايجاد ميکند. مثال: اگر آنزيم از نوع آدنيالت سيکالز باشد توليد cAMPميکند و cAMPاثرات را ايجاد ميکند. )داروهاي مقلد سمپاتيک و پاراسمپاتيک(

تنظيم گيرنده ها))Receptor regulation :گيرندههايي که در بدن هستند توسط فرآيندهايي خاص از نظر تعداد ، موقعيت و حساسيت تنظيم ميشود. اين فرآيندها عبارتند از :

:Down regulation -1 در صورت مواجهه مداوم با آگونيست بعد از مدتي، جهت خودتنظيمي منفي با اثر دارو، بدن به طور خودکار تعداد گيرندهها را کم ميکند

:Up regulation -9 در صورت مهارشدن مداوم گيرندهها توسط آنتاگونيست بدن بعد از مدتي براي مقابله با اثر دارو تعداد گيرندهها را افزايش ميدهد.

تاکي فيالکسي: بعد از مدتي تجويز دارو، بيمار پاسخ الزم را به دارو نميدهد. در تاکيفيالکسي مکانيسمهاي تنظيم گيرندهها تاثيرگذارند.

چند نظريه براي نحوه تنظيم گيرندهها در سلول وجود دارد:

-1 مولکولهايي در درون سلول وجود دارند که بعد از استفاده از دارو به افکتورهاي درون سلولي متصل ميشوند و افکتورها را مهار ميکنند. مثال: مولکول B-arrestin در سلولهاي داراي گيرندههاي وابسته به G-pr به G-pr متصل ميشود و آن را مهار مي کند.

-9 در صورت استفاده از آگونيست، سلولها گيرنده و آگونيست را باهم به داخل خود مي برند. که يا گيرنده به سطح سلول برگردانده ميشود يا همراه آگونيست تجزيه ميشود.

-3 در زمان استفاده مرتب از يک آگونيست، سوبستراهاي ضروري درونسلولي کاهش مييابد.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

اثرات سيستم اتونوم بر ارگان هاي مختلف بدن

سيستم سمپاتيک را، سيستم ستيز و گريز))Fight & Flight گويند.اين سيستم در هنگام فعاليت، ورزش، فرار و … فعال مي باشد.با فعالسازي اين سيستم، از انتهاي اعصاب سمپاتيک نوراپي نفرين آزاد مي گردد.آزادسازي نوراپي نفرين باعث تاثير بر قسمت هاي مختلف بدن مي گردد.در هنگام فعاليت مي بايست اکسيژن بيشتري به بدن برسد در نتيجه برونش ها بايد باز شوند.بنابراين نوراپي نفرين با تاثير بر گيرنده هاي ?2 برونش ها،باعث باز شدن برونش ها مي شود.طبيعتا در هنگام ورزش نياز به فعاليت دستگاه گوارش نمي باشد.سيستم سمپاتيک باعث افزايش فعاليت CNS مي گردد) CNS (.)stimulator داروي مقلد سيستم سمپاتيک :)sympathomimetic drugs( دارويي که باعث فعاليت سيستم سمپاتيک شود(

تاثير اين سيستم بر قلب،افزايش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي باشد که براي مثال در نارسايي قلبي heart failure و يا در CCU يا ICU در افرادي که دچار شوک شده اند،استفاده مي گردد.

اين سيستم در کبد باعث گلوکوژنوليز مي شود.و در مثانه باعث اتساع مثانه مي گردد. اين سيستم باعث اتساع عروق عضالت اسکلتي مي شود که باعث خونرساني به اين قسمت مي شود.

سيستم پاراسمپاتيک را سيستم Rest & Digest مي نامند.در واقع اين سيستم زماني فعال مي باشد که فرد در حال استراحت مي باشد.که اين سيستم باعث افزايش حرکات و ترشحات دستگاه گوارش، کاهش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي شود که اين حالت باعث آرامش و کاهش مصرف انرژي مي شود.اين تاثير ناشي از اثر استيل کولين بر قسمت هاي مختلف بدن مي باشد.زيرا از انتهاي اعصاب پاراسمپاتيک،استيل کولين آزاد مي شود)اعصاب کولينرژيک(.اثر اين سيستم بر برونش ها بر خالف سيستم سمپاتيک، انقباض برونش Bronchoconstriction( يا )Bronchospasm مي باشد.پس براي بازکردن برونش ها از دارو هاي آنتاگونيست سيستم کولينرژيک استفاده مي شود.)براي مثال، داروي Ipratropium که يک اسپري استنشاقي مي باشد(همچنين اين سيستم باعث افزايش ترشحات از غدد اشکي مي شود و بلعکس دارويي که باعث برگشت اين سيستم ) ) reverse شود، باعث خشکي يا کاهش ترشحات مي شود.براي مثال برخي از دارو هايي که آنتاگونيست سيستم پاراسمپاتيک مي باشند و باعث خشکي دهان مي شوند و اين به خاطر تاثيري است که بر روي ترشحات دارد.اين سيستم باعث افزايش اسپاسم عضالت مثانه و خروج ادرار مي شود.

گيرنده اعصاب سمپاتيک در قلب از نوع ?1 مي باشد.گره ي سينوسي-دهليزي))SA در قلب تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 تشديد مي شود))accelerate و بنابراين باعث افزايش ضربان قلب مي شود.و از طرفي ديگر سيستم پاراسمپاتيک در قلب تحت تاثير گيرنده هاي M2 باعث کاهش اين ضربان مي شود. همچنين قدرت انقباضي )contractility( تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 افزايش مي يابد و توسط گيرنده هاي پاراسمپاتيک M2 کاهش پيدا مي کند.عمده ي گيرنده هاي ?1 بر روي عروق مي باشند که سيستم سمپاتيک با تاثير بر اين گيرنده باعث انقباض عروق )vasoconstriction( مي شود. عروق سطحي و احشايي تحت تاثير گيرنده ها دچار انقباض شده وباعث افزايش فشار خون مي شود.

بديهي است که عروق عضالت اسکلتي نيز بايد تحت تاثير گيرنده هاي ?2 قرار داشته باشند و تا يک حدي نيز باعث کاهش فشار خون مي شوند. سيستم پاراسمپاتيک به طور مستقيم روي اندوتليوم گيرنده ندارد و با آزاد کردن نيتريک اکسيد تاثير مي گذارد.نيتريک اکسيد براي اولين بار از اندوتليوم منشا گرفته شد به )Endothelium Derived Relaxing Factor(EDRF معروف است.بنابراين پاراسمپاتيک با آزادسازي EDRF باعث اتساع عروق مي شود.سيستم سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?2 باعث اتساع برونش ) مثال ) Salbutamol وسيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي M3 باعث انقباض برونش ها مي شود.بنابراين آنتاگونيست گيرنده هاي Atropine( M3 يا )Ipratropium براي درمان آسم استفاده مي گردد.بنابراين براي انقباض برونش ها بايد از آگونيست ?2 استفاده نمود.

فردي که دچار دل درد،دل پيچه و کرامپ دستگاه گوارش داشته باشد،از داروي آنتاگونيست پاراسمپاتيک )Anti-Adrenergic( مثل هيوسين استفاده مي شود.اگر سيستم پاراسمپاتيک خيلي تحريک شود در نهايت منجر به اسپاسم،دل درد و دل پيچه مي شود.

سيستم سمپاتيک با تاثير بر عضالت صاف Pilomotor پوست، باعث انقباض عضله ي راست کننده ي مو مي شود و به همين دليل شاهد راست شدن موها در هنگام ترس و استرس اتفاق مي افتد.غدد عرق تحت تاثيرسيستم سمپاتيک با آزادسازي استيل کولين )استثناي سيستم سمپاتيک در غدد عرق( و تاثير بر گيرنده هاي M باعث افزايش تعريق مي شود.اين سيستم بيشتر با تاثير بر گيرنده هاي ?2 در کبد، باعث گلوکونئوژنز و گليکوژنوليز مي شود. اين سيستم باتاثير بر گيرنده هاي ?3 باعث ليپوليزمي شود. سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?1 واقع در عضالت شعاعي )radial( چشم باعث باز شدن مردمک چشم مي شود و پاراسمپاتيک باتاثير بر عضالت circular باعث تنگ شدن مردمک مي شود.بنابراين براي معاينه ي شبکيه از داروهاي آنتاگونيست پاراسمپاتيک ) آنتي کولينرژيک ( استفاده مي کنيم ) قطره ي آتروپين (.سمپاتيک با اثر بر عضالت مژگاني )ciliary( باعث افزايش ترشح مايع زالليه مي شود.بنابراين مي توان از داروهاي آنتاگونيست گيرنده هاي ? مثل قطره ي تيمولول براي درمان گلوکوم استفاده نمود.

جايگاه اثر دارو هاي سيستم اتونوم:

1. تاثير بر گانگليون ها،مکان هايي که سيناپس وجود دارد.

2. تاثير بر پايانه هاي بعد از گانگليون )Postganglionic nerve terminals( .3عوامل اجرايي) )Effector cell receptors

4. فرايند ذخيره سازي، آزادسازي و اتمام عملکرد انتقال دهنده هاي عصبي) Transmitter )synthesis, storage, release, termination براي مثال سم بوتوليسم در سيستم کولينرژيک،باعث جلوگيري از آزاد شدن انتقال دهنده ي عصبي مي گردد و يا داروي Reserpine )استفاده در فشار خون( در سمپاتيک باعث جلوگيري از ورود دوپامين به داخل وزيکول مي گردد.

برخي از سموم با اثر بر کانال هاي مختلف، بدن راتحت تاثير قرار مي دهند.براي مثال داروي ليدوکايين با تاثير بر کانال هاي سديمي و بلوکه کردن آنها، باعث مهار انتقال عصبي )Impulse( و درد مي گردد.يا سم تتراتوکسين که از يک نوع ماهي بدست مي آيد، نيز باعث بلوکه کردن کانال هاي سديمي در آکسون اعصاب مي گردد که باعث فلج آن موجود مي شود.

برخي داروها بر سنتز انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال در سنتز استيل کولين، داروي Hemicholinium باعث جلوگيري از ورود کولين مي شود.) براي توليد استيل کولين، کولين وارد شده مي بايست به استيل کوآ متصل گردد.(

برخي ديگر بر ذخيره سازي انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال Reserpine باعث جلوگيري از ذخيره ي نوراپي نفرين مي گردد.

 

يکپارچگي عملکرد اتونوم):)Integration of Autonomic Functional

بدين معنا که اين سيستم از يک حدي بيشتر فعال و نيز خيلي مهار نگردد.به همين دليل اين سيستم تحت تاثير فيدبک منفي )negative feedback( مي باشد.اين فيدبک در دو سطح رخ مي دهد:

.1موضعي :)local level(

همانظور در جلسه ي پيش ذکر شد،سيستم سمپاتيک داراي مهارکننده براي خود مي باشد که همان گيرنده هاي ?2 مي باشد.اين گيرنده ها وقتي تحت تاثير نوراپي نفرين قرار مي گيرند از آزاد شدن بيش از حد نور اپي نفرين جلوگيري مي کنند.) فرآيند فيدبک منفي ( همچنين تحريک گيرنده هاي M در سيستم پاراسمپاتيک،باعث کاهش آزاد سازي نوراپي نفرين مي گردد.و يا حضور زياد آنژيوتانسين با اثر بر اعصاب باعث فيدبک مثبت و آزادسازي نوراپي نفرين مي شود.يکي از مشکالت در فشار خون، همين سيستم رنين-آنژيوتانسين مي باشد که در نهايت باعث افزايش فشار خون مي شود که نه تنها با اثر بر انقباض عروق باعث افزايش فشار خون شده بلکه با تاثير بر اعصاب آدرنرژيک باعث آزادسازي نوراپي نفرين شده و باعث بدتر شدن وضع ميشود،حتي اين سيستم با اثر بر قلب باعث remodeling آن مي شود.اگر اين گيرنده ها از نوع گيرنده هاي مشابه سيستم باشند،به آنها Autoreceptor مي گويند.براي مثال در سيستم سمپاتيک، گيرنده ي ?2 به عنوان Autoreceptor عمل مي کند.حال اگر گيرنده از نوعي ديگر باشد، به آن heteroreceptor مي گويند.

.2سيستميک : )System level( براي مثال فعال شدن بارورسپتورها و يا بخش juxta-glomerular در کليه در پاسخ به کاهش فشار خون )homeostatic reflexes(و يا سيستم سمپاتيک باعث افزايش تون وريد ها شده که باعث افزايش فشار خون مي شود وهمچنين باعث افزايش

مقاومت عروق مي شود.بديهي است که بعد از فعاليت بيش از حد سمپاتيک، سيستم پاراسمپاتيک باعث مي شود که اثر بيش از حد سمپاتيک را جبران کند.

دارودرماني:

اولين داروهايي که بر روي ANS تاثير مي گذارند،داروهاي موثر بر پاراسمپاتيک مي باشند که دو دسته مي باشند:

1. تقليد سيستم پاراسمپاتيک که به داروهاي کولينرژيک، Cholinomimetic و يا Parasympathomimetic معروف هستند و باعث تحريک اين سيستم مي شوند.
.2از طرف ديگر داروهاي مهار کننده پاراسمپاتيک به داروهاي آنتي کولينرژيک و يا Parasympatholytic معروف هستند.

دارو هاي کولينرژيک به صورت دو دسته ي دارو هاي مستقيم االثر و داراي اثر غير مستقيم مي باشند.داروهاي مستقيم االثر با اثر بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتين،تاثير مي گذارند که بر اين اساس نيز داروها به دو دسته ي موثر بر گيرنده هاي نيکوتيني و موسکاريني) M1 تا )M5 تقسيم مي شوند. داروهاي داراي اثر غير مستقيم )indirect(، داروهايي هستند که باعث مهار کولين استراز مي شوند که اين خود به نوعي باعث افزايش استيل کولين مي شود. به آگونيست هاي موسکاريني، Parasympathomimetic مي گويند. اين آگونيست ها به صورت non-selective اثر مي کنند و خيلي به صورت انتخابي يکي از گيرنده ها رو مهار نمي کنند و باعث اثر بر اکثر گيرنده ها مي شوند.آگونيست هاي گيرنده هاي نيکوتيني نيز با تاثير بر گيرنده هاي nn و nm خيلي به صورت انتخابي عمل نمي کنند.

داروهاي : Cholinomimetic

کليات اين دارو ها از ديدگاه فارماکولوژي به دو دسته تقسيم مي شوند:

1. از نظر ساختمان شيميايي: از اين نظر، اين مواد يا استر هاي کولين هستند و يا آلکالوئيد مي باشند.استرهاي کولين،همان استيل کولين،متاکولين،بتانکول وکارباکول هستند. آلکالوئيد ها مانند موسکارين که از قارچ موسکاريا بدست مي آيد.اينها دارو هايي هستند که به صورت مستقيم بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتيني تاثير مي گذارند.

نکته: خود استيل کولين خيلي به عنوان دارو استفاده نمي شود زيرا خيلي سريع تحت تاثيرآنزيم کولين استراز از بين مي رود و نيمه عمر پاييني دارد.هدف ايجاد دارويي است که مثل استيل کولين عمل کرده و نيمه عمر بااليي داشته باشد.مثل متاکولين،بتانکول و کارباکول وبراي آلکالوئيد ها هم مانند پيلوکارپين))Pilocarpine، موسکارين، نيکوتين و لوبلين).)Lobeline

استيل کولين هم بر گيرنده هاي نيکوتيني و هم بر گيرنده هاي موسکاريني تاثير مي گذارد.بتانکول بر روي گيرنده هاي موسکاريني ،کارباکول بر روي هردو گيرنده .و داروي وارنيکلين که براي ترک سيگار استفاده مي شود، بر گيرنده هاي نيکوتيني تاثير مي گذارد.

B, both M and N

M, muscarinic

N, nicotinic

داروهاي cholinomimetic در واقع داروهايي هستند که شبيه استيل کولين اثر مي کنند.براي مقايسه اين داروها با استيل کولين مي توان به 3 ديدگاه اشاره نمود:

.1تمايل آنزيم به اين مواد: هرچه تمايل آنزيم به اين مواد بيشتر باشد، اينها زودتر تجزيه شده و داراي نيمه عمر پايينتر مي باشند.بيشترين تمايل را استيل کولين دارا بوده و در نتيجه نيمه عمر آن از بقيه کمتر مي باشد.

.2فعاليت موسکاريني

.3فعاليت نيکوتيني

استيل کولين هم فعاليت موسکاريني و هم فعاليت نيکوتيني دارد.متاکولين بيشتر فعاليت موسکاريني و کمتر فعاليت نيکوتيني دارد.کارباکول هم بيشتر فعاليت موسکاريني و هم نيکوتيني دارد.

 

مکانيسم اثر اين داروها:

وقتي از داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک استفاده مي شود) مثل استر هاي کولين ( ، اين دارو ها بر روي گيرنده هاي خود که از G protein couple receptor مي باشند، اثر گذاشته و باعث فعاليت آنها مي شود.اين G protein اغلب از نوع Gq مي باشد که باعث فعال شدن فسفوليپاز C مي شود که اين فسفوليپاز باعث توليد IP3 و دي آسيل گليسرول )DAG( مي گردد که در نتيجه باعث ايجاد اثر مي گردد. DAG مي تواند باعث فسفريالسيون )و فعال شدن( يک سري آنزيم هاي ديگر به نام پروتئين کيناز C گردد که اين پروتئين کيناز باعث فسفريله کردن يکسري از سوبسترا هاي ديگر مي گردد.IP3 باعث افزايش کلسيم درون سلولي مي گردد و در نتيجه باعث انقباض مي گردد.)براي مثال افزايش حرکات دستگاه گوارش تحت تاثير پاراسمپاتيک، ناشي از انقباض عضالت آن توسط آزادسازي کلسيم بوسيله ي IP3 مي باشد.(گيرنده هاي M1، M3 و M5 از نوع Gq بوده و بنابراين منتهي اليه ماجرا DAG و IP3 ميباشد.ولي گيرنده هاي (M2علي الخصوص که در قلب موجود است( و M4 از نوع G (Gi )inhibitory مي باشد.بنابراين باعث کاهش cAMP برخالف سيستم سمپاتيک مي شود که H.R. را کاهش مي دهد.)هر دارويي که cAMP را باال ببرد، H.R. را افزايش مي دهد و بلعکس(

گيرنده هاي نيکوتيني nm( و) nn نوعي

کانال سديمي مي باشند که وقتي تحت تاثير دارو ها باز شود،،باعث عبور سديم ها مي شود که باعث تحريک اعصاب مي گردد.اين گيرنده nm که در neuromuscular junction موجود است و nn که در nerve حضور دارد که به آن )n ganglion( ng هم گويند.در هر صورت اگر گيرنده هاي نيکوتيني تحت تاثير دارو ها فعال شوند، باعث ايجاد پتانسيل پس سيناپسي تحريکي مي گردد) EPSP: )excitatory postsynaptic potential با بازگشايي کانال هاي سديمي تحت تاثير نيکوتين، و ورود سديم به سلول، پتانسل سلول افزايش پيدا کرده که باعث بازگشايي کانالهاي کلسيمي وابسته به ولتاژ شده و ورود کلسيم شده که در عضالت صاف باعث انقباض مي گردد و يا در غدد کلسيم به عنوان فاکتور اصلي در آزاد شدن مي باشد.

آنتاگونيست پاراسمپاتيک با اثر عضله دترسور مثانه باعث احتباس ادرار شده و در بي اختياري ادراري کاربرد دارد.

با تزريق کم يا متوسط دارو هاي مستقيم االثر به داخل رگ، شاهد تاکي کاردي مي باشيم. با تزريق اين داروها و تاثير بر گيرنده هاي M2 قلب يکباره برادي کاردي شديد رخ داده ولي سيستم سمپاتيک وارد عمل شده و برادي کاردي بوجود آمده را جبران مي کند.

وقتي از داروي آگونيست نيکوتين استفاده مي کنيم، چون در گانگليون هم سمپاتيک و هم پاراسمپاتيک وجود دارد، هردو تحت تاثير قرار مي گيرند و اثر نهايي بستگي به غالب بود سمپاتيک يا پاراسمپاتيک در گانگليون دارد.براي مثال قلب، دستگاه گوارش بيشتر تحت تاثير اعصاب پاراسمپاتيک قرار دارد.سيستم عروقي بيشتر تحت تاثير سمپاتيک مي باشد.بنابراين تاثير داروهاي مقلد نيکوتيني به اين بستگي دارد که کدام سيستم عصبي در عضو غالب است.پس اثر اين دارو بر دستگاه گوارش، افزايش حرکات آن و بر روي عروق، افزايش انقباض و در نتيجه افزايش فشار خون مي گردد.همچنين با تزريق اين مواد و اثر بر گيرنده هاي nm که در neuromuscular junction يا neuromuscular endplate وجود دارد باعث انقباض عضالت، فاسيکوالسيون و اسپاسم مي گردد.)اصطالح فاسيکوالسيون براي داروهاي مقلد نيکوتين استفاده مي گردد که اين دارو ها مي توانند باعث يک انقباض خفيف در عضالت شوند(

کاربرد باليني:

دارو هاي مستقيم االثر و آگونيست موسکاريني در گلوکوم)آب سياه(،سندرم شوگرن استفاده مي گردند.هر جا که تون سيستم پاراسمپاتيکي کم شود، مثال بعد از عمل جراحي، فرد دچار آتوني دستگاه گوارش مي شود)گاستروپارزي( که دچار يبوست مي شود و يا دچار آتوني مثانه مي گردد، از اين داروهاي آگونيست پاراسمپاتيک استفاده مي شود.

نيکوتين و وارنيکلين هم به صورت آدامس و هم به صورت چسب براي ترک سيگار، مورد استفاده قرار مي گيرد.

برخي دارو ها با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني )مانند سوکسينيل کولين که دو استيل کولين به هم چسبيده مي باشد(، به عنوان شل کننده ي عضالت استفاده ميشود.نکته اين مورد اين است که وقتي سوکسينيل کولين ترشح مي شود، سريع توسط کولين استراز از بين مي رود.واين به صورت مداوم گيرنده هاي نيکوتيني را تحريک مي کند)) continues exposure و در نهايت باعث خستگي سيناپسي شده که اين باعث شل شدن عضله مي شود.پس ابتدا شاه انقباض هاي کوچک )fasciculation( هستيم و سپس شلي عضله رخ خواهد داد.

داروهايي که به صورت غير مستقيم اثر مي کنند، داروهايي هستند که کولين استراز را مهار مي کنند که براي مثال در مياستني گراويس کاربرد دارد)مثل نئوستيگمين(.همچنين اين داروها به عنوان داروهاي پادزهر))Antidote شل کننده ي عضالت هستند)باعث انقباض مي شوند(.و نيز اين داروها در گلوکوم و افراد آلزايمري نيز استفاده دارد.

داروي متاکولين، خيلي کاربرد باليني ندارد و مي توان از آن براي تشخيص آسم استفاده نمود.زيرا متاکولين با اثر بر گيرنده موسکاريني، وضعيت فردي که آسم دارد را بدتر مي کندکه يکي از انديکاسيون هاي تشخيصي مي باشد.

داروي بتانکول براي آتوني دستگاه گوارش و مثانه استفاده مي شود.

داروي کارباکول به صورت قطره چشمي و براي گلوکوم استفاده مي شود.زيرا سيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر روي عضالت مژگاني باعث افزايش خروج مايع زالليه از چشم شود، بنابراين هر دارويي که بتواند گيرنده هاي موسکاريني چشم را تحريک کند در درمان گلوکوم مورد استفاده قرار مي گيرد.پيلوکارپين هم در درمان گلوکوم و هم در سندرم شوگرن استفاده مي گردد.

نکته: در بيماري مياستني گراويس، با کاهش تعداد گيرنده ها،سطح استيل کولين در محل افزايش مي يابد و در نتيجه احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر مي شود.

عوارض جانبي):)Side Effects

داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني مغز باعث CNS stimulation مي شوند و ممکن است باعث تشنج شود.همچنين باعث اسپاسم، ميوز، تطابق چشم، برونکواسپاسم، افزايش حرکات دستگاه گوارش بيش از حد ) اسهال (، تکرر ادرار، افزايش ترشحات غدد در گوارش و عرق و برونش شود و يکي از داروهاي داده شده در حين جراحي، براي اينکه فعاليت دستگاه تنفسي کاهش يابد، آنتاگونيست اين سيستم مي باشد.)براي مثال آتروپين(
باعث اتساع عروقي، برادي کاردي به صورت مقطعي که مي تواند منجر به تاکي کاردي شود)به صورت رفلکسي(.

تمامي اين موارد، مرتبط به گيرنده هاي موسکاريني مي شود.فاسيکوالسيون و فلجي نسبي نيز توسط گيرنده هاي nm نيکوتيني ايجاد مي گردد.

دارو ها بر اساس ساختمان شيميايي به سه دسته تقسيم مي شوند:يکي ساختمان ارگانوفسفره مي باشند،يعني استرهاي اسيد فسفريک هستند.)مثل برخي حشره کش ها، سموم تروريسم مثل سم سارين(وقتي اين سم وارد بدن مي شود باعث مهار کولين استراز شده و افزايش سطح استيل کولين مي شود.براي مثال با افزايش اين ماده در neuromuscular junction باعث continues contraction مي شود.به قدري اين انقباضات متوالي افزايش مي يابد که در نهايت باعث فلجي عضالت شده که در نهايت فرد مي ميرد.)سم ماراتيون و پاراتيون در دفع آفات( تنها داروي موجود،داروي اکوتيوفات مي باشد که به صورت قطره ي چشمي در درمان گلوکوم استفاده مي گردد.)باعث افزايش استيل کولين و تاثير بر گيرنده هاي موسکاريني موجود بر عضالت مژگاني،باعث افزايش خروج زالليه از چشم مي شود و کاهش فشار چشم مي شود.(

دسته ي ديگر کاربومات ها مي باشند که استرهاي کارباميک اسيد هستند.تفاوت اين دسته ها با هم اين است:دسته اول زمانيکه به آنزيم متصل مي شدند، براحتي از آن جدا نمي شوند و باعث مهار آنزيم به صورت تقريبا برگشت ناپذير مي شوند.دسته ي دوم وسوم به عنوان مهارکننده هاي برگشت پذير مي باشند.

? Neostigmine

? Physostigmine

? Pyridostigmine

? Rivastigmine

دسته آخر داراي ساختمان الکل مي باشند مثل داروي Edrophonium

نکته: در تشخيص مياستني گراويس با تجويز داروي Edrophonium ، بيمار خوب مي شود.البته ممکن است در فردي که اين بيماري را ندارد،اين دارو اثر سو داشته باشد.

استفاده هاي باليني:

براي درمان مياستني گراويس، بهتر است از داروهاي غيرمسقيم االثر استفاده نمود که باعث افزايش سطح استيل کولين بشود.مانند neostigmine, pyridostigminوambenonium براي درمان آلزايمر نيز از اين دارو ها استفاده مي گردد.از کاربومات ها مثل Rivastigmineو يا داروي تاکرين استفاده مي شود.زيرا اين داروها باعث افزايش سطح استيل کولين در مغز مي شوند.)يکي از فرضيه هاي ايجاد آلزايمر، کاهش سطح استيل کولين در مغز مي باشد(

در درمان گلوکوم Echothiophate و داروي فيزوستيگمين استفاده مي شود.فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود و باعث عوارض جانبي مي شود، معموال خيلي استفاده ي باليني ندارد و بيشتر به عنوان قطره ي چشم در درمان گلوکوم استفاده مي شود.يکي از استفاده هاي اين داروها در درمان مسموميت با داروهاي شل کننده ي عضالني مانند آتروکوريوم مي باشد.مکانيسم اين دارو و مشتقاتش به صورت آنتاگونيست گيرنده هاي نيکوتيني در neuromuscular junction مي باشد.حال اگر فرد با اين دارو ها overdose کننده بايد از داروهايي استفاده کرد که باعث برگشت اين پديده شود مانند نئوستيگمين و Pyridostigmine يا حتي ambenonium نيز مي توان استفاده نمود. فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود، به عنوان آنتي دوت و درمان مسموميت با آتروپين نيز مطرح مي باشد.

آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني مي باشد، بنابراين آنتي آدرنرژيک مي باشد.

بحران کولينرژيک، زماني است که فرد داروي کولينرژيک مصرف نموده و با Continues contraction، باعث فلجي مي شود.بنابراين دارويي که در اين مورد استفاده دارد، داروي Edrophonium براي تشخيص اين بحران مي باشد.ريواستيگمين و دووستين در صورت مسموميت با ارگانوفسفره ها، فرآيند aging رخ ميدهد.يعني هرچقدر بيشتر آنزيم ها در معرض ارگانوفسفره ها هستند، پيوند آنها محکم تر مي باشد و ديگر تحت هيچ شرايطي نمي توان آنها درمان نمود و ديگر براي درمان سراغ آن آنزيم نمي رويم.حال با اين رويکرد فرض کنيد مسموميت با پاراتيوون رخ داد.براي درمان اين مشکل مي توان از آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني استفاده نمود.پس با استفاده از اين آنتاگونيست مي توان فرد را درمان نمود.پس براي درمان اين مسموميت اولين اقدام تجويز آتروپين مي باشد.اين دارو بر گيرنده هاي موسکاريني اثر مي گذارد و اثري بر گيرنده ي نيکوتيني ندارد.پس در اينجا سراغ ماده اي مي رويم که بتوان آنزيم کولين استراز را آزاد کند و بايد از داروهاي regenerator يا احياکننده ي آنزيم که ترکيبات اکسيم هستند مانند .Pralidoximeالبته قبل از رخ دادن فرآيند aging مي بايست از اين دارو استفاده نمود.پس در مسموميت با ارگانوفسفره ها دو داروي آتروپين و Pralidoxime حائز اهميت مي باشد.آتروپين براي reverse کردن اثرات موسکاريني وPralidoxime براي احيا کردن آنزيم استفاده مي شود.

عوارض اين داروها، به دليل اينکه دارو هاي مذکور مقلد سيستم پاراسمپاتيک مي باشند،شامل موارد زير مي باشد:

SSLEBBMUD :

)اسهال(? Diarrhea

)افزايش ادرار(? Urination

??Miosis

??Bronchoconstriction

??Bradycardia

)تحريک عضالت(? Excitation [Skeletal muscle and CNS (convulsions)]

)ترشح اشک(? Lacrimation

)ترشح بزاق( ? Salivation

??Sweating

دارو هاي آنتي کولينرژيک، دودسته هستند که يا گيرنده هاي موسکاريني و يا گيرنده هاي نيکوتيني را مهار مي کنند.مهار کننده هاي گيرنده هاي موسکاريني،اين گيرنده را به صورت برگشت پذير و رقابتي مهار مي کنند.که يا به صورت انتخابي و رقابتي عمل نموده و يک گيرنده ي خاصي را مهار نموده و يا به صورت غير انتخابي عمل مي کنند.دسته ي ديگر آنتي نيکوتيني ها مي باشند. يعني داروهايي که اختصاصا گيرنده هاي نيکوتين را مهار کرده که دوسته اند:مهار کننده ي گيرنده ي نيکوتيني گانگليون ها و يا گيرنده هاي نيکوتيني neuromuscular junction را مهار مي کنند و دسته سوم نيز احيا کننده هاي کولين استراز مي باشند و داروهايي مثل Pralidoxime هستند.

آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني به دو دسته ي انتخابي و غير انتخابي تقسيم مي گردند که اکثرا به صورت غير انتخابي هستند که همه ي گيرنده هاي M1 تا M5 را معموال مهار مي کند.ولي آنهايي که به صورت انتخابي گيرنده را مهار مي کند يا آنتاگونيست M1 مي باشند مثل داروي Telenzepine و Pirenzepine که هنوز وارد بازار نشده و در مرحله clinical-trial مي باشند و در درمان زخم معده استفاده مي شود و ديگري آنتاگونيست گيرنده هاي M3 در تنفس هستند مثل داروي Ipratropium که در درمان آسم استفاده مي شود.مکانيسم اثر اين دارو ها به صورت آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني هستند).)competitive antagonistولي برخي از اين داروها، inverse agonist گيرنده هاي موسکاريني مي باشند.

داروهاي آنتي کولينرژيک :

??Atropine:

سر دسته ي داروهاي آنتي آدرنرژيک، آتروپين مي باشد که از گياهAtropa belladonna گرفته مي شود.

هم به صورت تزريقي، هم به صورت خوراکي و هم به صورت قطره ي چشمي موجود مي باشد.

??(US) or Hyoscine-N-methyl-Br:?Scopolamine ، نام آمريکايي هيوسين مي باشد.

??Clidinium-C:

معموال به صورت دو دارو مي باشد،کليدينيوم که به صورت يک داروي آنتي موسکاريني هست و داروي بعدي، کلر ديازپوکسيد از خانواده ي ديازپام ها استفاده مي شود.دليل استفاده از اين دارو به خاطر امکان نوروژنيک بودن اسپام، دل درد و دل پيچه مي باشد.

??Dicyclomine

??Cyclopentolate

??Propantheline

??Oxybutynin

??Tolterodine

??Darifenacin

??Homatropine

??Tropicamide

بديهي است که يکي از کاربرد ها داروهاي فوق، فعاليت ضد اسپاسم دستگاه گوارش مي باشد.) مثل مصرف دارو هاي Clidinium-C، Dicyclomine ، Hyoscine در اسپاسم ،دل درد و دل پيچه( برخي ديگر از دارو هاي فوق در درمان تکرر ادرار استفاده دارد.)مانند داروي Oxybutynin و يا داروي Tolterodine و يا داروي )Darifenacin برخي از دارو هاي اين دسته نيز به عنوان گشاد کننده ي مردمک اسفاده مي شود.)مثل Homatropine،Atropinو داروي Tropicamide که در معاينات چشم استفاده دارند.(

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.

 

atropine بعنوان سردسته داروهاي آنتي کولينرژيک، آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني است

 

همانطور که در جلسه قبل گفته شد، atropine بعنوان سردسته داروهاي آنتي کولينرژيک، آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني است. از جمله داروهاي اين دسته ميتوان scopolamine(hyoscine) ، clidinium-c ، dicyclomine ، cyclopentolate ، propantheline ، oxybutynin ، tolterodine ، darifenacin ، homatropine ، tropicamide را نام برد.

بطور کلي تمام دارو هاي که بتوانند وارد CNS شوند، يکسري side effect هايي ايجاد ميکنند که با توجه به ساختمان شيميايي داروها برخي از داروها توانايي عبور از آن را دارند. در اين دسته از داروها )داروهاي آنتي کولينرژيک( آن داروهايي که آمين هاي سه ظرفيتي هستند، توانايي ورود به CNS را دارند مثل داروي atropine ، scopolamine ، tropicamide ، .dicyclomine بنابراين اگر بصورت سيستميک مصرف شوند عوارض جانبي در CNS ايجاد ميکنند.

اما آنهايي که بصورت آمين هاي چهار ظرفيتي هستند مثل propantheline ، glycopyrrolate و tiotropium از آنجايي که حالليت در چربي کمتري دارند، نميتوانند وارد مغز شوند.

Atropine (hyoscyamine) در گياه atropa belladonna يافت ميشود. دارويي است که قدرت زيادي دارد و چون آمين سه ظرفيتي است، توانايي ورود به داخل CNS را دارد. بخشي از آن توسط کبد متابوليزه شده و بخشي هم دست نخورده وارد ادرار شده. نيمه عمر آن 2 ساعت است و طول مدت اثر آن 4 تا 8 ساعت مي باشد البته در چشم استثنا است. )در چشم طول مدت اثر آن زياد است پس از اين حيث نسبت به داروهايي که مدت اثر کمتري دارند، داروي مناسبي نيست.(

اثرات داروهاي آنتي موسکاريني

براي يادگيري اثرات داروهاي آنتي موسکاريني بايد عملکرد هاي سيستم کولينرژيک را برعکس کنيم :

براي مثال در چشم سيستم کولينرژيک باعث تطابق يا accommodation و ميوز ميشد پس اين داروها باعث mydriasis شده و تطابق را عمال فلج ميکند ) ) cycloplegia داروهايي هستند که عضالت مژگاني را فلج ميکنند.

در برونش ها Ach باعث bronchospasm ميشد، پس اين داروها باعث bronchodilation ميشوند. بنابراين از داروهاي آنتي موسکاريني ميتوان در درمان آسم استفاده کرد. در آسم خيلي شديد ميتوان از تزريق atropine هم استفاده کرد، ولي بدليل side effect هايي که دارد از اينها استفاده نميکنند و ما از دارويي مثل ipratropium استفاده ميکنيم که بصورت انتخابي روي گيرنده هاي M3 اثر دارد و آنها را مهار ميکند؛ که بصورت اسپري استنشاقي استفاده ميشود.

در سيستم گوارش باعث کاهش حرکات دستگاه گوارش و در نتيجه ايجاد يبوست ميشوند.

در دستگاه ادراري تناسلي باعث ريلکس کردن ديواره مثانه شده و در نتيجه باعث احتباس ادرار ميشوند. بنابراين ميتوانند داروي مناسبي در درمان urinary incontinence يا تکرر ادرار ميباشند که داروي oxybutynin و tolterodine در درمان تکرر ادرار استفاده ميشوند.

اين داروها باعث کاهش ترشح اشک و بزاق و کاهش تعريق ميشوند. بنابراين يکي از عوارض جانبي اين داروها خشکي چشم ميباشد. خصوصا در رابطه با آتروپين وقتي که سيستم تعريق را بالک ميکند، انتظار ميرود که دماي بدن افزايش پيدا کند.

در CNS داروهايي که ميتوانند ورود پيدا کنند خصوصا در رابطه با Atropine ميتواند باعث sedation شود، ميتواند باعث ايجاد amnesia يا فراموشي شود، باعث ايجاد delirium يا هزيان شده و حتي توهم ايجاد کند. خاصيت آنتي پارکينسونيسم هم دارند. در پارکينسون ما دو کار ميتوانيم انجام دهيم؛ يا بايد از آگونيست هاي دوپامين استفاده کنيم مثل داروي L Dopa )لوودوپا( يا از آنتاگونيست هاي کولينرژيک استفاده کنيم.

اين داروها در CNS خاصيت anti motion دارند و در درمان بيماري حرکت )motion sickness( ميتوانند استفاده شوند. دو داروي hyoscine )که بصورت خوراکي داده ميشود( و diphenhydramine براي اين منظور استفاده ميشوند.

استفاده کلي داروهاي آنتي موسکاريني

در درمان اسپاسم دستگاه گوارش )دل درد و دل پيچه( از hyoscine و clinidium-c و dicyclomine استفاده ميکنيم. هم بصورت خوراکي و هم بصورت تزريقي استفاده ميشوند.

براي درمان اسهال هم از اين داروها ميتوان استفاده کرد چرا که حرکات دستگاه گوارش را کم ميکنند. براي افرادي که دچار IBS يا سندرم روده تحريک پذير هستند، از اين داروها از جمله hyoscine استفاده ميکنيم.

براي درمان peptic ulcer هم استفاده ميشوند؛ چرا که ترشح اسيد معده را کاهش ميدهند. مثل atropine و methscopolamine و propantheline ؛ البته چون داروهاي بهتري مثل ranitidine و famotidine وجود دارد و يا از دسته داروهاي مهار کننده پمپ پروتون مثل امپرازول و پنتوپرازول و اسموپرازول وجود دارد، خيلي سمت اين داروها که عوارض جانبي دارند نميرويم. )البته دو داروي pirenzepine و telenzepine که آنتاگونيست اختصاصي گيرنده هاي M1 دستگاه گوارش است، در حال توليد است.(

براي تکرر ادرار هم از اين داروها از جمله oxybutynin استفاده ميشوند.

براي درمان آسم و COPD نيز استفاده ميشوند. در آسم از داروهاي آنتي موسکاريني استفاده ميشود. قبال از atropine استفاده ميکردند ولي بهتر است که از داروهاي selective مثل ipratropium و tiotropium استفاده کنيم که اختصاصا گيرنده هاي موسکاريني در برونش ها را مهار کرده و بصورت استنشاقي استفاده ميشوند. در واقع يکي از داروهاي خوبي که در درمان COPD يا Chronic obstructive pulmonary disease استفاده ميشود، ipratropium مي باشد. اين دارو به اندازه ي داروهاي بتا آگونيست مثل سالبوتامول در درمان آسم شايد موفق نباشد ولي در درمان COPD به همان اندازه اثر ميکند. منتها برتري Ipratropium نسبت به سالبوتامول در اين است که داروي سالبوتامول دو عارضه ايجاد ميکند، يکي تاکي کاردي و ديگري لرزش )در واقع وقتي ما ميگوييم که يک دارو آگونيست يا آنتاگونيست انتخابي است، بدين معني نيست که %011 روي اين گيرنده ها اثر ميکند و ممکن است که درصدي هم روي ساير گيرنده ها اثر کند.( بنابراين سالبوتامول ميتواند روي گيرنده هاي قلب اثر کرده و باعث تاکي کاردي شود و نيز با تاثير بر روي گيرنده هاي B2 روي عضالت باعث لرزش ميشود. )بنابراين تصور بر اين است که لرزش ايجاد شده را با B blocker ها درمان کنيم مثل داروي پروپرانولول(

بعنوان داروهاي گشاد کننده مردمک چشم و Cycloplegic يا فلج کننده تطابق هم استفاده ميشوند. از داروي atropine و homatropine و cyclopentolate و tropicamine استفاده ميشوند. منتها طول دوره اثر اينها با هم متفاوت است و در بالين اگر بخواهيم از atropine استفاده کنيم تا 22 ساعت اثر midriatic داشته و در اين مدت که فرد از کلينيک خارج ميشود ممکن است که رفلکس مردمکش کار نکند، بنابراين بهتر است از داروهايي استفاده کنيم که زمان اثر کمتري داشته باشند مثل tropicamine که 1/5 تا 4 ساعت مدت اثر دارد.

در درمان پارکينسون از داروهاي Benztropine و biperiden و trihexyphenidyl استفاده ميشود.

در درمان بي اختياري ادرار از داروهاي oxybutynin و tolterodine و fesoterodine و darifenacin و solifenacine استفاده ميشود.

Atropine clinical use

از آتروپين در بيمارستان براي cardiac arrest استفاده ميکنيم. براي زمانيکه فرد دچار bradicardi مي باشد، در AV heart block ، بعنوان داروي mydriatic ، بعنوان داروي کمکي در درمان bronchospasm )ولي بدليل side effect هايي که دارد زياد در اين مورد استفاده نميشود( هم ميتوان استفاده کرد. در مسموميت با ارگانوفسفرها و نيز در درمان مسموميت با آنتي کولين استرازها هم استفاده ميشود.

مسموميت با atropine سه ويژگي دارد :

: dry as a bone -0 چون تعريق و ترشح بزاق و اشک توسط atropine بالک ميشود.

: red as a beet -2 بدليل اثر ناشناخته atropine بر روي عروق که باعث وازوديالسيون ميشود و فرد شبيه red man syndrom قرمز ميشود.

: mad as a hatter -3 فرد عالئم سايکوز را دارد. چون atropine ميتواند وارد CNS شود و عوارض جانبي ايجاد کند.

عوارض جانبي داروهاي آنتي موسکاريني :

Constipation يا يبوست ، blurred vision ، ميگرن ، dry mouth يا خشکي دهان ، urinary retention يا احتباس ادرار، اين داروها خصوصا atropine ميتوانند باعث بدتر شدن گلوکوم شوند. باعث palpitation ، تاکي کاردي ، CNS toxicity و نيز باعث hyperthermia ميشوند که به آن تب آتروپين ميگويند که بسيار خطرناک است خصوصا در کودکان که ميتواند باعث مرگ هم بشود، به همين دليل در کودکان منع مصرف دارد.

اگر فردي دچار مسموميت با atropine شد، بايد بصورت عالمتي درمان کنيم و حواسمان به تاکي کاردي و هيپرترمي باشد. بنابراين از آنتاگونيست atropine استفاده ميکنيم که داروي physostigmine )مهار کننده کولين استراز( مي باشد. اما چرا از neostigmine استفاده نميکنيم؟ چراکه داروي atropine همانطور که گفتيم مشکالت CNS ايجاد ميکند پس بنابراين آنتاگونيست آن هم بايد ورود پيدا کند به CNS که اثرات آن را از بين ببرد؛ و neostigmine توانايي ورود به مغز را ندارد…

بيماري که دچار atropine fever شده و قلبش تاکي کارد است، براي درمانش قاعدتا از physostigmine استفاده ميکنيم که تاکي کاردي آنرا هم برطرف ميکند وساير عالئم را مثال اگر دچار تشنج شده باشد با داروهاي ضد تشنج مثل ديازپام ميتوانيم پوشش دهيم. براي درمان افزايش درجه حرارت بدن هم ميتوانيم از cooling blanket استفاده کنيم.

پس از atropine در بچه ها و در درمان glaucoma و نيز در benigne prostatic ( BPH )hyperplasia استفاده نميکنيم. افرادي که BPH دارند و دچار بزرگي پروستات هستند معموال احتباس ادرار دارند و با استفاده از اين داروها وضعيت بيمار بدتر ميشود.

: Nicotinic antagonists

داروهايي هستند که گيرنده هاي نيکوتين را در گانگليون ها يا در سطح neuromuscular junction را مهار ميکنند. داروهايي که گانگلون ها را مهار ميکنند، يعني آنتاگونيست گيرنده هاي نيکوتين در سيناپس ها هستند.

اگر ما گيرنده هاي نيکوتين را مهار کنيم، هم روي سيستم سمپاتيک و هم روي سيستم پارا سمپاتيک اثر گذاشته و side effect هاي زيادي دارند؛ به همين دليل به سرعت از بازار حذف شدند. مثل داروهاي hexamethonium و mecamylamine و trimethaphan که بعنوان داروهاي آنتي هايپرتنشن وارد شدند و بخاطر عوارض جانبي که داشتند بعد از مدتي حذف شدند. عوارض جانبي آنها بستگي به اين دارد که در هر سيستم، سمپاتيک غالب باشد يا پاراسمپاتيک. مثال مشکل بزرگ اين داروها اين بود که postural hypotension يا هايپوتنشن وضعيتي را ايجاد ميکردند، باعث خشکي دهان، blurred vision، constipation و مشکالت جنسي ميشدند.

و اما در سطح neuromuscular junction ، مهار اين گيرنده ها باعث ريلکس شدن عضالت ميشود. داروهاي شل کننده عضالت که داروهاي سوکسينيل کولين و داروي آتراکوليوم هستند.

دسته بعدي داروهاي cholinesterase regenerator )احيا کننده کولين استراز( هستند. مثل داروي pralidoxime که يک گروه oxime دارند که به فسفر موجود در ارگانوفسفر ها متصل ميشود و آنرا از روي آنزيم برداشته و آنزيم را احيا ميکند تا آنزيم کار خودش را انجام دهد. )بصورت تزريقي استفاده ميشود.(

داروهايي که بر روي سيستم سمپاتيک اثر دارند :

داروهايي که سيستم سپاتيک را تحريک ميکنند sympathomimetic يا داروهاي آدرنرژيک ناميده ميشوند.

داروهايي که آنتاگونيست سيستم سمپاتيک هستند داروهاي sympatholytic يا داروهاي آنتي آدرنرژيک ناميده ميشوند.

داروهاي آدرنرژيک :

-0 بصورت مستقيم االثر اند که بر روي گيرنده هاي سيستم سمپاتيک اثر ميگذارند. يعني گيرنده هاي ? يا ? که بر اساس نوع گيرنده يا آلفا آگونيست اند يا بتا آگونيست.

-2 بصورت غيرمستقيم اثر ميکنند. به چهار صورت ميتوانند عمل کنند؛

يا داروها releasing agent هستند يعني باعث افزايش آزاد سازي NE ميشوند مثل مشتقات amphetamine ها، اکستازي ها، metaamphetamine ها و حتي tyramine موجود در برخي غذا ها مثل پنير

دسته دوم Uptake inhibitor ها هستند که از reuptake نوراپي نفرين ها جلوگيري ميکردند، يعني NET را مهار ميکنند مثل cocaine و مشتقات TCA يا ضد افسردگي هاي سه حلقه اي.

دسته سوم و چهارم آنزيم ها را مهار ميکنند، که شامل MAO inhibitor ها )مثل داروي selegiline ، phenelzine و )moclobemide و COMT inhibitor ها )مثل داروي )entacapone هستند. با مهار آنزيم هايي باعث متابوليسم NE بودند، سطح NE را افزايش ميدادند. Selegiline و entacapone در درمان پارکينسون استفاده ميشوند.

mixed acting -3 ها : که هم اثر مستقيم بر روي گيرنده ها دارند و هم بصورت غيرمستقيم باعث افزايش آزاد سازي NE ميشوند. مثل داروي ephedrine که از گياه افدرا يا ماهوانگ بدست آمده.

همانطور که قبال هم گفتيم گيرنده هاي آلفا يک بيشتر در عروق قرار دارند و کارشان انقباض عروق و ايجاد فشار خون تحت تاثير استرس و آزادسازي NE است.

گيرنده هاي آلفا دو در presynaptic sympathic هستند که نقش مهاري و تزمز سيستم سمپاتيک را دارند. گيرنده هاي بتا يک در قلب و کليه قرار دارند که در قلب باعث افزايش rate و افزايش انقباض آن ميشود و نيز در کليه باعث افزايش آزادسازي رنين ميشوند.

گيرنده هاي بتا دو هم در ريه ها باعث bronchodilation و در عضالت هم باعث vasodilation ميشوند.

گيرنده هاي دوپامين )D1( در عروق خصوصا عروق کليه است که باعث vasodilation ميشود.

در بدن ما يکسري کاتکول امين ها )اپي نفرين، نوراپي نفرين و دوپامين( وجود دارد ) endogenous )catecholamine که ساختمان کاتکول آميني دارند.

اپي نفرين باعث تحريک هر چهار گيرنده ميشوند ?1( و ?2 و ?0 و )?2 ولي نوراپي نفرين روي سه گيرنده ?0( و ?2 و )?0 تاثير ميگذارد. دوپامين هم که آگونيست گيرنده هاي دوپامين است، در دوز باال ميتواند بر روي گيرنده هاي بتا يک و در over dose ميتواند بر روي گيرنده هاي آلفا هم تاثير داشته باشد.

تفاوتي که بين اپي نفرين و نوراپي نفرين وجود دارد اين است که، داروي نوراپي نفرين چون بر روي گيرنده هاي ?2 تاثير نمي گذارد و از آنجايي که تحريک گيرنده هاي ?2 موجب وازوديالسيون عروق شده و فشار افت ميکند؛ پس بنابراين فشار خون ناشي از نوراپي نفرين بيشتر از اپي نفرين است.

از طرف ديگر از نظر تاثيري که بر روي ضربان قلب ميگذارند؛ وقتي داروي نوراپي نفرين تجويز ميکنيم، هم روي گيرنده هاي ?0 اثر ميگذارد و ضربان قلب و فشار خون را افزايش ميدهد و هم روي گيرنده هاي ?0 اثر گذاشته و باز هم فشار خون را افزايش ميدهد و تعديلي هم ندارد )مثل گيرنده هاي ?2 که با وازوديالسيون عروق عضالت نميگذارد که فشار خون خيلي باال رود( پس افزايش ضربان قلب و انقباض عروق هر دو موجب افزايش شديد فشار خون سيستول و فشار خون دياستول ميشود، که روي اعصاب واگ اثر گذاشته و درنتيجه باعث کاهش ضربان قلب و برادي کاردي ميشود. اما در رابطه با اپي نفرين تحريک گيرنده هاي ?2 از افزايش بيش از حد فشار خون جلوگيري ميکند و باعث افزايش ضربان قلب ميشود.

اين داروهاي endogenous catecholamine معموال بصورت selective عمل نميکنند. حتي خود داروي دوپامين هم که آگونيست گيرنده هاي دوپامين است، اگر دوز آن کمي باال رود تمايل دارد که بيشتر روي گيرنده هاي ?1 تاثير بگذارد. بنابراين از اين دارو ميتوان در درمان )acute heart failure ( AHF يا در درمان شوک استفاده کرد. داروي دوپامين اگر overdose شود، ممکن است که روي گيرنده هاي ? هم اثر بگذارد.

از نظر شيميايي گفتيم که کاتکول آمين ها توسط آنزيم هاي MAO و COMT تجزيه شده و اثر آنها از بين مي رود، بنابراين duration function يا طول مدت اثر آنها کم است.

کاتکول آمين ها قطبي هستند و توانايي ورود به داخل مغز را ندارند بنابراين براي بيماري پارکينسون که سطح دوپامين کاهش پيدا کرده، نميتوانيم از داروي دوپامين استفاده کنيم در نتيجه مي آييم از پيش ساز دوپامين که dopa يا levodopa است، استفاده ميکنيم تا وارد مغز شده و در آنجا به دوپامين تبديل شود.

تا اينجا ما endogenous catecholamine ها را بررسي کرديم؛ اما ما کاتکول آمين هاي سنتتيک هم داريم که بصورت سنتزي ساخته ميشوند مثل isoproterenol که خيلي شبيه کاتکول آمين هاي اندوژن است ولي تفاوت آن اين است که فرآيند reuptake برايش اتفاق نمي افتد و نميتواند به داخل پايانه هاي عصبي ورود پيدا کند.

برخي داروها که مقلد سيستم سمپاتيک اند، از نوع non-catecholamine هستند مثل مشتقات amphetamine ها که چون ساختمان آنها کاتکول آميني نيست به آنزيم MAO مقاوم هستند ولي thyramine موجود در غذا با وجود اينکه ساختمان آن کاتکول آميني نيست، ولي ميتواند توسط MAO متابوليزه شده و اثر آن کم شود.

گيرنده هاي آدرنوسپتور

همه ي گيرنده هاي ? از نوع Gs هستند که باعث توليد cAMP ميشوند که در قلب باعث افزايش ضربان قلب ميشود. گيرنده هاي ?1 که بيشتر در عروق قرار دارد، از نوع Gq هستند که IP3 و DAG توليد کرده و IP3 باعث افزايش کلسيم داخل سلولي و افزايش انقباض ميشود که علت vasoconstriction ناشي از گيرنده هاي

? اين است. گيرنده هاي ?2 که نقش مهاري دارند و بيشتر در گري سيناپس ها قرار دارند، از نوع Gi بوده و باعث کاهش ميزان cAMP ميشوند. گيرنده هاي D هم از نوع Gs اند.

تاثير سيستم سمپاتيک و دارو هاي مقلد سمپاتيک

: CNS آنهايي که کاتکول آمين اند، نميتوانند وارد مغز شوند پس عوارض جانبي خاصي در مغز ايجاد نميکنند ولي non-catecholamine ها وارد مغز شده و عوارض ايجاد ميکنند. اگر ميزان NE از يک حدي بيشتر شود، فرد ممکن است دچار بيخوابي شود، اشتهايش تحت تاثير قرار گيرد و حتي ممکن است دچار convulsion يا تشنج شود. اين داروها باعث سرخوشي و بيخوابي و اضطراب شده ميتوانند باعث paranoia و صرع شوند؛ تشنج ناشي از اين داروها خطرناک است.

معموال افرادي که با مسموميت ناشي از آمفتامين ها يا اکستازي ها مراجعه ميکنند، عالئمي چون تاکي کاردي دارند و ممکن است دچار آريتمي يا دچار delirium باشند. حتي ممکن است MI شوند يا عروق مغزشان پاره شود.

آمفتامين ها وقتي که مصرف ميشوند، باعث کاهش خستگي شده، anorexia يا بي اشتهايي ميدهند. بنابراين يکي از داروهايي که براي کاهش اشتها مصرف ميشود، مشتقات آمفتامين ها هستند که بخاطر قابليت سوء مصرف اين داروها حذف شدند مثل داروي .phendimetrazine تنها داروي ضد چاقي که امروزه در ايران مصرف ميشود داروي orlistat است که مهار کننده ليپاز گوارشي است و اگر چربي ها توسط ليپاز شکسته نشوند، امکان جذب آنها وجود ندارد.

چشم : با تاثير بر گيرنده هاي ? چشم، باعث mydriasis يا گشادي مردمک ميشوند. داروهاي ? آگونيست باعث افزايش خروجي مايع زالليه از چشم ميشوند بنابراين باعث کاهش فشار داخل چشمي ميشوند. )داروهاي

? آگونيست باعث افزايش فشار داخل چشمي ميشوند.(

گيرنده هاي ?1 در عضالت مژگاني چشم باعث افزايش ترشح مايع زالليه ميشود، پس داروهاي ? بالکر مثل timolol باعث کاهش سسنتز زالليه ميشود. از دارو هاي ?2 اگونيست مثل brimonidine و حتي clonidine ميتوان در درملن گلوکوم استفاده کرد؛ چرا که باعث کاهش فشار داخل چشم ميشوند.

برونش ها : با تاثير بر گيرنده هاي ?2 باعث گشادي برونش ها شده و در درمان آسم از ?2 آگونيست ها استفاده ميکنيم.

دستگاه گوارش : در دستگاه گوارش سمپاتيک خيلي نقش قوي اي ندارد ولي در هر صورت اگر تحريک شود، باعث ريلکس شدن عضالت صاف آن ميشود. گيرنده هاي ?2 در دستگاه گوارش اگر تحريک شوند، ميتوانند باعث کاهش ترشح آب و نمک از دستگاه گوارش شوند.

ادراري- تناسلي : اگر گيرنده هاي ?1 تحريک شوند )که در تريگون مثانه و اسفنگتر آن وجود دارند( باعث بسته شدن اسفنگتر ميشوند.

گيرنده هاي ? و ? در عضالت ديواره مثانه وجود دارند که در صورت تحريک باعث ريلکس شدن مثانه ميشوند که نتيجه اين دو فرايند احتباس ادرار است.

داروهاي sympathomimetic که بصورت ميکس عمل ميکنند مثل داروي phendimetrazine در درمان تکرر ادرار استفاده ميکنند.

گيرنده هاي ?1 در پروستات باعث انقباض آن ميشوند.

داروهاي ?2 آگونيست مثل terbutaline و ريتودرين براي ريلکس کردن عضالت صاف رحم استفاده ميشود و از اين دارو براي به تعويق انداختن زايمان استفاده ميکنند. )التبه در افراد مستعد اگر زياد استفاده شود باعث

تاکي کاردي ميشود پس براي به تعويق انداختن زايمان از داروهاي ديگري از جمله Ca channle blocker ها يا Mg هم استفاده ميکنند.(

سيستم عروقي : تحريک گيرنده هاي ?1 روي عروق باعث تنگي آنها و افزايش فشار خون ميشود. بنابراين اين دارو ها باعث افزايش مقاومت عروقي شده و در نهايت ميتوانند منجر به فشار خون باال شوند. دارويي که به شدت ?1 آگونيست باشد، و بر روي گيرنده هاي ?2 تاثيري نداشته باشد، مثل NE ميتواند باعث برادي کاردي رفلکسي شود.

اگر مقلد هاي گيرنده ?2 را بصورت سيستميک استفاده کنيم، روي گيرنده هاي ?2 اعصاب اثر کرده و باعث کاهش خروجي سمپاتيک ميشوند. پس اگر بصورت خوراکي مصرف شوند باعث کاهش خروجي سمپاتيک شده ولي اگر بصورت موضعي مصرف شوند، باعث انقباض عضالت صاف عروق ميشوند.

آگونيست گيرنده هاي ?2 مثل سالبوتامول )در کتاب با نام albuterol آمده( ، metaproterenol، Terbutaline روي عضالت سيستم عروقي باعث وازوديالسيون و کاهش فشار خون ميشوند.

دوپامين با اثر بر روي گيرنده هاي D1 که اکثرا بر روي عروق کليه ها قرار دارند، ميتوانند باعث وازوديالسيون و کاهش فشار خون شوند درنتيجه از آگونيست هاي D1 در درمان فشار خون ميتوان استفاده کرد مثل فنيل دوپا
ضربان قلب : سيستم سمپاتيک خصوصا با تاثير بر گيرنده هاي ?1 و تا حدي ?2 باعث افزايش ضربان قلب و نيز قدرت انقباضي قلب شده پس هم هدايت قلبي و هم قدرت انقباضي قلب را زياد ميکند.

داروهايي که فقط ? آگونيست هستند، اگر تجويز شوند بايد فشار خون را باال ببرند مثال داروي phenylephrine بصورت تزريقي براي افرادي که دچار hypotentio شده اند، استفاده ميشود. و داروهايي که فقط ? آگونيست هستند مثل ايزو فشار خون را پايين مي آورند.

مقايسه سه دارو اپي نفرين، نوراپي نفرين و : isoproterenole

اپي نفرين روي هر چهار گيرنده ?1( و ?2 و ?1 و )?2 و نوراپي نفرين بر روي سه گيرنده ?1 و ?2 و ?1 و isoproterenole بر روي ?1 و ?2 اثر ميگذارند.

بر روي ضربان قلب : نوراپي نفرين بعد از مدتي آنرا پايين مي آورد.

اپي نفرين و isoproterenole ضربان قلب را افزايش ميدهند.

بر روي فشار خون : نوراپي نفرين چون بر روي ?2 اثر نميگذارد، فشار خون را بخوبي باال ميبرد.

اپي نفرين چون بر روي ?2 هم اثر ميگذارد، فشار خون را خيلي باال ميبرد ) برادي کاردي رفلکسي(

isoproterenole با اثر روي گيرنده هاي ? باعث کاهش فشار خون ميشود. بر روي مقاومت عروقي : نوراپي نفرين مقاومت عروق را باال ميبرد. )اسپاسم عروقي ميدهد.(

اپي نفرين مقاومت عروق را تا حدي کم ميکند.

isoproterenole مقاومت عروق را کم ميکند.

اثرات متابوليک و هورموني سيستم سمپاتيک :

مقلد هاي سمپاتيک با اثر بر روي گيرنده هاي ?1 در کليه باعث افزايش آزاد سازي رنين شده و در نتيجه باعث افزايش فشارخون ميشوند.

استفاده از داروهاي ? blocker مثل پروپرانولول با دو روش فشارخون را کاهش ميدهد : يکي از طريق تاثير بر گيرنده هاي ?1 قلب که ضربان قلب را کاهش ميدهد و يکي هم از طريق مهار آزادسازي رنين از کليه ها داروهاي ?2 اگونيست باعث افزايش ترشح انسولين ميشوند )در مقدار جزيي( در نتيجه ميتوانند باعث هايپوگاليسمي شوند از طرف ديگر در کبد باعث گليکوژنوليز شده و باعث هايپرگاليسمي ميشوند که در نهايت خيلي تفاوتي در ميزان قند خون ايجاد نميکنند.

تحريک گيرنده هاي ?2 باعث هايپوکالمي ميشود. مکانيسم آن خيلي مشخص نيست اما احتمال مي رود با تاثيري که بر روي فرستادن گلوکز بر روي سلولهاي بدن دارد احتمال دارد که همراه گلوکز پتاسيم هم وارد سلول شده و هايپوکالمي ايجاد کند.

از طريق گيرنده هاي ?3 هم بر روي ليپوليز اثر ميگذارد.

 

جهت کسب اطلاعات بیشتر با شماره ۵۴۱۰۹۰۰۰ -۰۲۱ تماس حاصل فرمایید.